Participación del estrés oxidativo en la evolución clínica de pacientes pediátricos con sepsis

Abstract

Antecedentes: La sepsis grave con síndrome de disfunción orgánica múltiple (SDOM) constituye una causa frecuente de morbilidad y gasto de recursos en unidades de paciente crítico pediátrico (UPCP). Existe abundante evidencia en población adulta que relaciona la ocurrencia de estrés oxidativo con la progresión clínica de la sepsis grave hacia SDOM. El presente trabajo tiene como finalidad establecer la influencia del estrés oxidativo en la evolución de la sepsis pediátrica. Metodología: Estudio prospectivo observacional que incluyó un grupo control de pacientes programados para cirugía menor electiva y un grupo de pacientes pediátricos que ingresaron UPCP con diagnóstico de sepsis. Se evaluaron los mecanismos de defensa antioxidante no enzimática mediante la capacidad antioxidante plasmática total (FRAP) y el índice tiólico eritrocitario (glutatión reducido/glutatión oxidado; GSH/GSSG). Entre los mecanismos de defensa antioxidante enzimática eritrocitaria se evaluaron las actividades de superóxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT) y glutatión peroxidasa (GSHPx). El daño oxidativo de lípidos y proteínas se evaluó de acuerdo a las concentraciones plasmáticas de F2-isoprostanos y carbonilos proteicos, respectivamente. La actividad inflamatoria se evaluó mediante la activación del factor nuclear kappa-B (NF-κB). Resultados: En el grupo control (n = 49), la edad se correlacionó positivamente con la actividad de SOD y negativamente con los niveles de FRAP. Los pacientes con sepsis (n = 42), al día 1 y 2 de evolución presentaron mayores valores de FRAP (p < 0,001), actividad de GSHPx (p < 0,01) y niveles de F2-isoprostanos en plasma (p < 0,0001), junto con menores valores de índice tiólico (p < 0,0001) y actividades de SOD (p < 0,0001) y CAT (p < 0,001). Los pacientes con sepsis grave presentaron menor actividad de CAT (p < 0,05) y mayor activación de NF-κB (p < 0,01). Los pacientes sépticos con probabilidad de morir más alta presentaron valores mayores de FRAP al día 2 (p < 0,05), menor actividad de CAT al día 1 y día 2 (p < 0,05), además de mayores niveles de F2-isoprostanos al día 2 (p < 0,05). Adicionalmente, el requerimiento de un mayor número de drogas vasoactivas se asoció con un aumento de FRAP al día 1 (p < 0,05) y al día 2 (p < 0,01) de evolución. En el subgrupo de pacientes con sepsis grave se observó una correlación positiva entre la actividad de SOD al día 1 y la duración de hospitalización en UPCP (p < 0,05), la duración total de hospitalización (p < 0,01), la duración del requerimiento de ventilación mecánica invasiva (p < 0,001) y la duración del requerimiento de apoyo vasoactivo (p < 0,05). Los pacientes con sepsis no presentaron variación temporal de los biomarcadores de estrés oxidativo entre los días 1 a 5 de hospitalización en UPCP. Análisis multivariantes no lograron establecer una utilidad de los biomarcadores evaluados como predictores de evolución clínica. Conclusiones: La sepsis pediátrica se asocia a un desbalance prooxidanteantioxidante que resulta en estrés oxidativo. Los pacientes con evoluciones más graves presentan una mayor activación del factor de transcripción NF-κB, una disminución de la actividad antioxidante de CAT y un aumento de la capacidad antioxidante plasmática, pese a lo cual se observa una mayor lipoperoxidación. No fue posible definir biomarcadores de estrés oxidativo con valor predictor de evolución clínica. El comportamiento de los biomarcadores de estrés oxidativo en los cuadros graves de sepsis infantil aún debe ser explorado.

Background: Severe sepsis with associated multiple organ dysfunction syndrome (MODS) is a frequent cause of morbidity and resource expenditure in pediatric intensive care units (PICUs). A large body of evidence in adult population relates the occurrence of oxidative stress with clinical progression of severe sepsis towards MODS. The objective of this work is to elucidate the influence of oxidative stress in pediatric sepsis evolution. Methodology: This is a prospective observational study that includes a control group of patients admitted for elective minor surgery and a group of pediatric patients admitted to the PICU with the diagnosis of sepsis. Mechanisms of nonenzymatic antioxidant defense were evaluated according to plasma antioxidant capacity (FRAP) and erythrocyte thiol index (reduced glutathione/oxidized glutathione; GSH/GSSG). Among enzymatic antioxidant defense mechanisms, we assessed the enzymatic activities of superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) and glutathione peroxidase (GSHPx). Lipid and protein oxidative damage was measured by the plasmatic concentrations of F2-isoprostanes and protein carbonyls, respectively. Inflammatory activity was evaluated according to nuclear factor kappa-B (NF-κB) activation. Results: Within the control group (n = 49), age was positively correlated to SOD activity and negatively correlated to FRAP level. At day 1 and 2 of evolution, septic patients (n = 42) showed higher FRAP values (p < 0.001), enzymatic activity of GSHPx (p < 0.01) and F2-isoprostanes plasmatic levels (p < 0.0001), along with lower thiol index (p < 0.0001), and lower enzymatic activities of SOD (p < 0.0001) and CAT (p < 0.001). Patients with severe sepsis had lower enzymatic activity of CAT (p < 0.05) and an increase in NF-κB activation. Septic patients with higher death probability had higher FRAP values at day 2 (p < 0.05), lower enzymatic activity of CAT at day 1 and 2 (p < 0.05), and an increase in F2-isoprostanes plasmatic levels at day 2 (p < 0.05). Additionally, the requirement of more vasoactive drugs was associated with higher FRAP values at day 1 (p < 0.05) and at day 2 (p < 0.01). Within the subgroup of severe sepsis patients, a positive correlation between SOD activity at day 1 and PICU length of stay (p < 0.05), hospital length of stay (p < 0.01), length of invasive mechanical ventilation requirement (p < 0.001) and length of vasoactive drug support (p < 0.05), was observed. No changes in time, until day 5 of PICU hospitalization, were observed in the assessed biomarkers in septic patients. Multivariate analyses failed to determine a clinical outcome prediction ability of the evaluated oxidative stress biomarkers. Conclusions: Pediatric sepsis associates with a prooxidant – antioxidant imbalance, which results in oxidative stress. The patients having worse clinical outcomes show higher NF-κB activation, lower CAT enzymatic activity and higher plasma antioxidant capacity, despite of which they show increased levels of lipid oxidative damage. No oxidative stress biomarkers having outcome prediction ability were identified. Oxidative stress biomarkers behavior in severe cases of pediatric sepsis needs to be further addressed.