Síntesis y evaluación farmacológica de nuevos derivados piperazinil benzo[b]tiofenos con potencial afinidad serotoninérgica por el receptor 5-HT1A

Abstract

La depresión constituye un trastorno del estado anímico, que se expresa con una pérdida manifiesta del interés o de las actividades placenteras del vivir, atribuidas fundamentalmente a una alteración en la neurotransmisión serotoninérgica.

En esta tesis, se abordó la síntesis y ensayos farmacológicos exploratorios de nuevos derivados de piperazinil benzo[b]tiofenos como potenciales ligandos del receptor serotoninérgico 5HT1A.

Específicamente, se sintetizaron los derivados (I), (II) y (III), por reacción de adición de Michael asistida por microondas de derivados de benzotiofenopiperazinas sobre el aceptor de Michael: 1-(4,7-dimetoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-propen-1-ona.

Los compuestos I, II y III fueron obtenidos con buenos rendimientos (75 – 86%) y en cortos periodos de reacción. La afinidad de los nuevos compuestos sintetizados por los receptores serotoninérgicos, fueron evaluados in vitro mediante ensayos de competencia frente al radioligando 3[H]-8-OH-DPAT en homogenizado de corteza cerebral de rata. Todos los ligandos estudiados desplazaron menos del 50% de la unión, a la concentración establecida de 1 μM, exhibiendo una afinidad moderada por el sitio de unión para los compuestos I= 32%, II = 14% y III = 39% y una baja afinidad para el compuesto IV = 1.6%, en comparación con el 92% de desplazamiento de la unión que exhibió el ligando 8-OH-DPAT a la misma concentración

Depression is a common mental disorder consisting in depressed mood with a lack of interest and pleasure in activities of daily living and mainly attributed to a disorder in the serotonergic neurotransmission. The present thesis encompassed the synthesis and pharmacological assays of new piperazinyl benzothiophenes as potential 5-HT1A receptor ligands. The synthesized compounds (I), (II), (III), were obtained by a microwave – assisted Michael addition reaction of piperazine benzothiophenes in the presence of 1- (4,7-dimetho-xybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-propen-1-one acting as Michael’s acceptor. Compounds (I-III), were obtained in good yield (75-86%), with short reaction times. The affinity of the new compounds, was evaluated in vitro through radioligand binding assays, carried out in homogenized rat cerebral cortex, using 3[H]-8-OH-DPAT as standard radioligand. The studied compounds showed a moderate affinity I: 32%, II = 14% y III = 39% and 1.6% (IV) against the 92% displacement exhibited for the 8-OHDPAT