Las isoformas del receptor de estrógenos modifican su expresión durante la progresión del cáncer ovárico epitelial

Abstract

Introducción: El Cáncer de Ovario Epitelial (COE) es el cáncer ginecológico con mayor mortalidad en mujeres post-menopáusica. Su carcinogénesis y progresión neoplásica es atribuida a múltiples moléculas relacionadas con la proliferación, diferenciación y angiogénesis; entre las cuales, se ha estudiado el factor de crecimiento neuronal (NGF), su receptor de alta afinidad (TrkA) y el factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF), que aumentan su expresión a medida que COE pierde su diferenciación. Además, las isoformas del Receptor de Estrógenos α y β (REα y REβ), que poseen efectos antagónicos de proliferación celular, modifican su expresión en COE al compararla con epitelio ovárico normal. Esto sugiere que los cambios en la expresión de ambos RE es un evento importante en la progresión de COE.

Objetivos:1)Determinar la localización subcelular de REα, p-REα ser 118 y REβ y semicuantificar su expresión, en el epitelio superficial de ovario normal funcional e inactivo, tumores ováricos benignos, borderline y COE seroso grado I, II y III. 2) Evaluar si NGF modifica la inmunodetección de REα, p-REα ser 118 y REβ en explantes de COE. 3)Analizar si las gonadotrofinas (LH y FSH) modifican la inmunodetección de REα, p-REα ser 118 y REβ en explantes de COE

Metodología: Estudio ex-vivo: Se utilizaron biopsias de ovario pertenecientes a los siete grupos de estudio que siguen una progresión neoplásica de COE, incluidas en parafina para evaluación histológica y posterior estudio de Inmunodetección de las isoformas de RE por Inmunohistoquímica (IHQ). Estudio in-vitro: Se utilizaron explantes de COE estimulados por dos horas con NGF, FSH, LH y la mezcla de ambas gonadotrofinas. Luego se incluyeron en parafinas para su posterior análisis de Inmunodetección de las isoformas de RE por IHQ.

Resultados: Estudio ex–vivo: REα se localiza en el núcleo de células epiteliales y estromales de todos los grupos de estudio, manteniendo constante su detección durante la progresión neoplásica de COE. pREα se localiza a nivel nuclear en ambos compartimentos de los grupos de estudio, aumentando su expresión en forma significativa desde Ovario normal funcional hasta Borderline (p < 0.01), sin embargo su expresión disminuye drásticamente en COE I, para volver a aumentar en forma significativa hasta COE III (p < 0.01). REβ se localiza principalmente en el citoplasma de células epiteliales y estromales de todos los grupos de estudio, sin hacer un cambio en su inmunodeteccion entre los grupos estudiados. REβ se expresa también en el núcleo de las células epiteliales y estromales de Ovario normal funcional hasta Tumor ovárico benigno con una expresión ascendente (p < 0,05), y luego desaparece su expresión nuclear en los tres grados de diferenciación de COE (p < 0.01). Estudio in– vitro: Existe un aumento de la Inmunodetección de pREα en células epiteliales de explantes de COE al estimularlos con concentraciones crecientes de NGF. No existen cambios significativos de la expresión de las tres isoformas de RE al estimularlos con FSH, LH y la mezcla de ambas gonadotrofinas.

Conclusión: La Inmunodetección de REα total no se modifica durante la progresión neoplásica de COE, mientras que REβ disminuye desde tumor benigno hasta COE II; aumentando así la relación REα/REβ. La Inmunodetección de pREα aumenta significativamente desde COE I hasta COE III. Este último resultado, junto al aumento de pREα por efecto de NGF en explantes de COE, podría sugerir que existe una activación de REα por vía no clásica ligando independiente, a través de la transducción vía MAPK/ERK desencadenada por la unión de factores de crecimiento y sus respectivos receptores, entre ellos NGF a través de TrkA