Asociación entre polimorfismos de genes implicados en el control del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, la depresión mayor y la respuesta al tratamiento farmacológico antidepresivo

Abstract

El trastorno depresivo mayor (DM), una enfermedad en la cual hay un riesgo genético, corresponde a uno de los desórdenes mentales más prevalentes, pudiendo constituirse en la segunda causa de discapacidad en el mundo para el año 2020, de acuerdo a la Organización Mundial de la Salud. DM está asociado con el abuso de drogas, enfermedades cardiovasculares, diabetes y muerte prematura. Así, la alta prevalencia de DM afecta las interacciones sociales, reduce el desarrollo económico e incrementa el costo de los tratamientos. Pese a que no hay una etiología específica detrás de esta enfermedad, existe una relación entre los eventos vitales en un individuo y el desarrollo de la depresión. Se ha propuesto que en DM existe una alteración en la neurotransmisión serotoninérgica y/o noradrenérgica dentro del sistema nervioso central (SNC), relacionada con una reducción en factores de crecimiento tales como el factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF). Tanto en estrés crónico como en depresión, se ha observado atrofia neuronal, reducción en los niveles de BDNF y alteraciones cognitivas. Estos cambios se correlacionan con un aumento en los niveles de glucocorticoides (GCs) circulantes, probablemente debido a una sobreactivación del eje hipotálamo – hipófisis – adrenal (HHA). La actividad del eje HHA se inicia con la secreción del Factor Liberador de Corticotropinas (CRH) desde el hipotálamo, la cual luego activa el receptor de CRH tipo 1 (CRH-R1) en la hipófisis, promoviendo la secreción de la hormona adrenocorticotropa (ACTH). La ACTH estimula la secreción de GCs, los cuales interactúan con sus receptores (GRs) en el eje HHA, inhibiendo su activación. La sobreactivación del eje HHA puede ser explicada en términos de cambio en la función de GR o de su co-chaperona (FKBP5). A pesar de la reducción en los receptores CRH-R1 en la hipófisis de los sujetos depresivos, se observa una elevación en los niveles de GCs. También se ha descrito que altos niveles de GCs circulantes reducen la transmisión serotoninérgica, aumentando la expresión del receptor serotoninérgico tipo 1A (5HT1A). Los tratamientos farmacológicos mejoran la biodisponibilidad de serotonina y/o noradrenalina, a través del bloqueo del sistema de recaptación de neurotransmisores en los terminales nerviosos en las estructuras cerebrales. Pacientes tratados con algunos antidepresivos presentan una reducción en los niveles de GCs circulantes y un aumento en los niveles de BDNF en el SNC. La farmacoterapia es la mejor elección disponible para tratar la depresión severa a moderada. Sin embargo, sujetos depresivos no responden de forma similar a un mismo tratamiento antidepresivo. La DM es una enfermedad compleja que involucra factores genéticos, los cuales pueden predisponer tanto a la patología como a una respuesta inapropiada al tratamiento farmacológico. La evaluación de algunos polimorfismos de nucleótido simple (SNPs) en algunos genes relacionados al control del eje HHA y en genes cuya expresión está controlada por los GCs pueden constituirse en marcadores genéticos para el riesgo de la DM y para la respuesta clínica al tratamiento farmacológico antidepresivo en la población chilena. Así, nosotros proponemos que: “Polimorfismos en genes que regulan la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (GR, FKBP51, CRH-R1) y en genes blancos del cortisol (5HT1A y BDNF) se asocian con el riesgo a la depresión y a la respuesta al tratamiento con antidepresivos en una muestra de pacientes con depresión mayor”. Se encontró que el polimorfismo EK22/23ER no está presente en los sujetos depresivos ni en la muestra poblacional de Santiago evaluada, indicando que esta variante no es útil como marcador de riesgo para la patología o la respuesta al tratamiento farmacológico. En contraste, el genotipo GA para la variante Val/Met del BDNF corresponde a un marcador protector para la patología depresiva. Este efecto protector probablemente no involucra la interacción de polimorfismos presentes en el 5HT1A (C(-1019)G), FKBP51 (rs1360780) y/o el género. En los sujetos depresivos, se aplicó el test de Hamilton (HAM-D) para determinar la severidad del cuadro y para realizar el seguimiento clínico durante el tratamiento antidepresivo con fluoxetina o venlafaxina. Se determinó que los SNPs evaluados en los genes del receptor 5HT1A, BDNF, FKBP5 y CRH-R1 no se relacionan con la respuesta clínica a los antidepresivos. Previo al tratamiento farmacológico, se determinó el ritmo de secreción de cortisol en saliva. Los sujetos con depresión mostraron niveles más altos de cortisol libre hacia la tarde que los sujetos controles. Ambos grupos suprimieron la secreción de cortisol luego de la ingesta de dexametasona (un agonista del GR). Se determinó que los sujetos que no responden a la terapia antidepresiva y que presentan el genotipo CC del rs1360780 en la FKBP5 se correlaciona con niveles de cortisol más bajos hacia la noche en relación a sujetos que presentan el alelo T. En virtud del tamaño moderado de la muestra, nuestros resultados deben considerarse con cautela y se requiere que este estudio sea repetido con una muestra mayor. En el futuro será importante evaluar si la condición de no respondedor está relacionada a una pobre adherencia al tratamiento o a una tasa alta de metabolización del fármaco. Se puede concluir que los polimorfismos evaluados no se relacionan con la respuesta clínica al tratamiento con antidepresivos, siendo estos resultados diferentes de aquellos reportados para poblaciones caucásicas y asiáticas. Probablemente estas discrepancias se deban a la diferente composición étnica de las poblaciones.

Major depressive disorder (MDD), a disease for which there is a recognized genetic risk, is one of the most prevalent mental disorders and it might constitute the second cause of disability worldwide by the year 2020, according to World Health Organization. Also, this pathology is associated with drug abuse, cardiovascular disease, diabetes and premature death. Thus, the high prevalence of MDD affects social interactions, reduces the economic development and increases health care cost. Although there is no specific etiology underlying depression, there is a relationship between stressful life events and the development of depression. It has been proposed that in MDD there is an impairment of serotonergic and/or noradrenergic neurotransmission within the central nervous system (CNS), related to a reduction in growth factors such as the brain derived neurotrophic factor (BDNF). Neuronal atrophy, a reduction in BDNF and cognitive deficiencies are observed in both chronic stress and depression. These changes are correlated with the increase in circulating glucocorticoids (GCs), probably due to hyperactivation of the hypothalamicpituitary- adrenal (HPA) axis. HPA activity is driven by the secretion of corticotropinreleasing hormone (CRH) from the hypothalamus, which in turn activates CRH receptor 1 (CRHR1) in the pituitary gland promoting the secretion of adrenocorticotrophic hormone (ACTH). ACTH stimulates the secretion of GCs which interact with their receptors (GR) in the HPA axis inhibiting its activation. The hyperdrive of HPA axis could be explained in terms of GR and its co-chaperone (FKBP5) functioning. In spite of the reduction in CRHR1 in pituitary from depressed subjects, an elevation of GCs levels is observed. Also it has been shown that high circulating levels of GCs reduces de serotonergic neurotransmission by increasing the expression of the serononergic receptor 1A (5HT1A). Basic research indicates that pharmacological treatments improve serotonin or noradrenaline bioavailability through a blockade in their reuptake from neuron terminals in CNS structures. In patients being treated with some antidepressants, a reduction in circulating GCs and increase in BDNF levels in CNS has been observed. The pharmacotherapy is the best choice available to treat severe to moderate depression. However, depressed subjects do not respond similarly to the same antidepressant drug. MDD is a complex disease, which probably involves genetic factors, which can predispose both pathology risk and the poor response to pharmacotherapy. The evaluation of some single nucleotide polymorphisms (SNPs) in genes related to the HPA axis control and in genes controlled by GCs could be genetic markers for MDD risk and outcome of antidepressant treatment in Chilean population. Thus, we propose: “Polymorphisms in genes controlling HPA axis (GR, FKBP51, CRH-R1) and in glucocorticoid-responsive gene (5HT1A and BDNF) are related with MDD risk and to the clinical outcome to antidepressant treatment in Chilean patients”. We found that the EK22/23ER polymorphism was not detected both in patients and in a sample of the general population of Santiago, indicating that this variant is not useful as a marker of the pathology risk or for the antidepressant response. In contrast, we found that GA genotype of Val/MetBDNF variant is a protective marker for MDD disorder. The protective effect of GA genotype does not involves the interaction with the polymorphisms in the 5HT1A (C(-1019)G), FKBP5 (rs1360780), CRHR1 (rs242941) and/or gender. In depressed patients, the Hamilton depression test (HAM-D) was applied to assess the severity of the disease and to perform the clinical follow-up during the pharmacological treatment with fluoxetine or venlafaxine antidepressant. We found that polymorphisms evaluated in genes of 5HT1A, BDNF, FKBP5, and CRHR1 are not related to the clinical outcome to antidepressant treatment. Prior to pharmacological treatment, the cortisol rhythm was evaluated in saliva. Depressed patients showed higher levels of free cortisol to the circadian nadir than healthy subjects. Both groups suppressed cortisol secretion after ingestion of dexamethasone (a GR agonist). We found that non-responder patients to antidepressant treatment carring CC genotype of rs136078 FKBP51 is correlated with higher cortisol levels at the circadian nadir in comparison to T allele carriers. In view of the moderate sample size, our results should be considered with caution and require further replication studies. In the future it will be important to know if non-responder condition is related to a poor complianance to the treatment or to a high rate of drug metabolization. It may be concluded that polymorphisms evaluated are not related with the clinical outcome to antidepressant treatment, being these results different from those reported in Caucasian and Asiatic population. Probably these discrepancies are due to different ethnicity of the population.