Búsqueda de marcadores periféricos y genéticos predictivos de la respuesta al tratamiento de la depresión mayor con Venlafaxina

Abstract

En la depresión se postula una reducción en la neurotransmisión serotoninérgica y/o noradrenérgica y en péptidos neuroprotectores como el factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF). Además del riesgo genético, existe una relación entre el estrés y el desarrollo de la depresión. En el estrés crónico y en la depresión se observa atrofia neuronal, reducción del BDNF y fallas cognitivas. Estos efectos se relacionan con el aumento de los glucocorticoides (GCs) circulantes debido a una sobreactivación del eje hipotálamo-hipófisis-glándula adrenal (HHA). La actividad del eje HHA se controla por la secreción de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) hipotalámica, la cual estimula la secreción de la hormona adrenocorticotropa (ACTH) de la hipófisis; este efecto es potenciado por el péptido arginina-vasopresina (AVP) durante el estrés. La ACTH estimula la secreción de los GCs adrenales los que se unen a su receptor (GR) a nivel del eje HHA inhibiendo su activación, efecto que está reducido en la depresión quizás debido a variaciones polimórficas funcionales del GR. Los fármacos antidepresivos que son inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (ISRN) y no de serotonina (ISRS) normalizan el eje HHA y aumentan el número del GR en linfocitos. Los fármacos antidepresivos aumentan la expresión de genes neuroprotectores como el gen del BDNF y el de la proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico (CREB): los sujetos depresivos tienen niveles séricos del BDNF menores que los pacientes tratados farmacológicamente.

En esta memoria se determinó si los niveles periféricos del BDNF, la CREB y el GR, así como si ciertas variantes polimórficas del GR, sirven como marcadores predictivos de la respuesta clínica de pacientes con depresión mayor tratados con venlafaxina, un fármaco antidepresivo de acción dual (ISRS/ISRN). La severidad y evolución de la depresión se determinó por el test de Hamilton de depresión (HAM-D). Los sujetos depresivos (n=18) y sanos (n=10) presentaron niveles similares del cortisol en orina de 24 h y en el ritmo de secreción circadiana del cortisol salival indicando una actividad normal del eje HHA. Ambos grupos suprimieron la secreción de cortisol luego de la ingesta de dexametasona (agonista del GR). El 61% de los pacientes redujeron el puntaje del HAMD ≥ al 25% en la primera semana de tratamiento, considerándose como respondedores tempranos. El 39% restante, respondedores tardíos, comenzaron a reducir el puntaje del HAM-D a la segunda semana de tratamiento. Estos últimos presentaron niveles mayores de la ACTH basal y de la inducida por la inyección de un análogo de AVP (DDAVP) que los respondedores tempranos y los sujetos sanos, indicando una mayor sensibilidad de los receptores de AVP. La DDAVP provocó una mayor secreción del cortisol en ambos grupos de pacientes con respecto al grupo control. El 44 % de los pacientes remitieron (HAMD ≤ 7) y presentaron un nivel más bajo de la ACTH y del cortisol basal.

Se buscaron polimorfismos descritos en el gen del GR en los sujetos del estudio y en una muestra poblacional de Santiago (n=105) mediante la amplificación de ADN genómico por PCR. No se encontraron los polimorfismos de los codones 22, 23, 363, 641 y 729 salvo en el codón 22 en un paciente respondedor temprano y el del codón 363 en un sujeto del grupo poblacional. Los niveles del GR en relación a la β-actina en linfocitos no variaron durante el tratamiento con venlafaxina en los dos grupos de respondedores. La relación entre las isoformas del GRα (A y B) aumentó en las primeras semanas de tratamiento en los respondedores tardíos; en contraste, esta razón disminuyó en los respondedores tempranos.

En ambos grupos de pacientes se observó un leve aumento de los niveles de la CREB total en las primeras semanas, aumento que en los respondedores tardíos se mantuvo hasta la tercera semana de tratamiento. Se observó un leve aumento, aunque no significativo, en los niveles de la CREB activa (fosforilada) en la primera semana de tratamiento en el grupo de respondedores tempranos. Este resultado se correlacionó con el aumento en los niveles séricos del BDNF y la respuesta clínica del grupo de respondedores tempranos a la semana de tratamiento.

Se concluye que la secreción de la ACTH basal e inducida por la DDAVP antes del tratamiento, y los niveles del BDNF durante la terapia con venlafaxina se correlacionan con la respuesta clínica. Este es el primer estudio en que se evalúan tanto potenciales marcadores periféricos y genéticos como la funcionalidad del eje HHA en relación a la respuesta al tratamiento con un solo antidepresivo en un período de seis semanas.