Cambios neuroplásticos inducidos por el antidepresivo sertralina en un modelo de depresión en rata

Abstract

La depresión es el desorden del ánimo más importante y prevalente en la población actual, llegando a afectar al 10% de la población chilena adulta. La depresión es una enfermedad compleja y heterogénea, que compromete funciones cognitivas, emocionales, endocrinas y autonómicas. Aunque se desconoce la etiología exacta de esta enfermedad, se ha establecido que la depresión está asociada a factores genéticos y ambientales. Inicialmente se propuso que la depresión era una consecuencia de una alteración en la función aminérgica, especialmente de la serotoninérgica, siendo los inhibidores de la recaptación de serotonina muy útiles para el tratamiento antidepresivo. Actualmente hay evidencias que muestran una correlación entre la depresión y cambios neuroanatómicos como la reducción en el volumen hipocampal, indicando una pérdida de la plasticidad sináptica y probablemente la asociación de proteínas relacionadas al crecimiento neuronal (como el factor neurotrófico derivado de cerebro, BDNF) y proteínas asociadas al funcionamiento del citoesqueleto (como la proteína mediadora de la respuesta a la colpasina, CRMP-2) con el remodelamiento de las redes neuronales. A nivel experimental hay varios modelos animales de depresión, como por ejemplo aquellos que usan el estrés crónico, en los que se han observado cambios fisiológicos y conductuales que son impedidos por la administración de antidepresivos. El objetivo de este estudio fue determinar el efecto del estrés crónico por restricción de movimiento (2,5 hr/día durante 14 días) y de la administración repetida de sertralina (10 mg/kg/día durante 14 días), un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, en parámetros fisiológicos que cambian en respuesta al estrés, en parámetros conductuales similares a los observados en sujetos depresivos y en los niveles del BDNF y la CRMP-2 en el hipocampo, considerando su posible participación en el remodelamiento neuronal. El estrés crónico por restricción de movimiento produjo una reducción en la ganancia de peso, efecto que no fue alterado por la administración de sertralina. El estrés crónico, así como el tratamiento con sertralina, no modificaron los niveles de corticosterona, el contenido de catecolaminas ni la masa de la médula adrenal y tampoco modificaron significativamente el contenido de serotonina y ácido 5-hidroxi-indolacético en la corteza prefrontal de los animales. Sin embargo, se observaron pequeños efectos del estrés crónico y de la sertralina, en conjunto, sobre el contenido de los neurotransmisores cuantificados. Además, se obervó un pequeño aumento en el contenido de noradrenalina y de dopamina en la corteza prefrontal por el estrés crónico y por la sertarlina, respectivamente. Los animales sometidos a estrés crónico presentaron conductas similares a la depresión tales como anhedonia, una menor adquisición de respuestas condicionadas y desesperanza aprendida (observado como fallas en el escape en la prueba de evitación activa e incremento en el tiempo de inmovilidad en la prueba de natación forzada). Estos cambios conductuales se correlacionaron con una reducción de los niveles de CRMP-2 en el área CA3 del hipocampo. La administración de sertralina abolió los cambios conductuales y normalizó los niveles de la CRMP-2, sugiriendo que está proteína esta asociada al remodelamiento neuronal inducido por los antidepresivos como la sertralina, tal vez a través de la modulación del citoesqueleto. No hubo cambios en los niveles del BDNF en el stratum oriens, cerca del area CA3 del hipocampo, sugiriendo que en esta area no serían necesarios cambios en esta neurotrofina para los efectos antidepresivos de sertralina.

Depression is one of the most important and prevalent mood disorders affecting 10% of the Chilean adult population. Depression is a complex and heterogeneous disorder, that compromises cognitive, emotional, endocrine and autonomic functions. Although there is no specific aetiology underlying depression, it has been established that this disease could be a consequence of genes and environmental factors. Initially it was proposed that depression is a consequence of an alteration in monoaminergic functions, especially those related to the serotoninergic pathway, being the selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) useful in clinical practice. Today there are evidences showing a correlation between depressive disorders and neuroanatomical changes such as a reduction in hipocampal volume, indicating a loss of synaptic plasticity associated to depression and an association between proteins related to neuronal growing (like brain derived neurotrophic factor, BDNF), proteins related to cytoskeleton functionning (like collapsin response mediator protein-2, CRMP-2) and the remodeling of these networks. At experimental level, there are several animals models of depressive e.g. chronic stress models. In these models the are physiological and behavioral changes by stress that are prevented by chronic antidepressants administration. The aim of this study was to determine the effects of chronic motion restraint stress (2,5 hr/day for 14 days) and the chronic sertraline administration (10 mg/kg/day for 14 days), a SSRI antidepressant, on physiological parameters that change in response to stress, on behavioural parameters observed in depressive subjects and on BDNF and CRMP-2 levels in the hippocampus, considering its putative actions on neuronal remodeling. Chronic stress reduced the weight gain, an effect that was not prevented by sertraline treatment. Neither chronic stress non sertraline treatment affect corticosterone levels, the content of catecholamines, or the mass of the adrenal medulla. Likewise the content of serotonin and 5-hidoxyindolacetic acid in the prefrontal cortex were not affected by chronic stress or sertraline treatment, however there were small effects of both experimental procedures as a whole on these parameters. Also, there was a little increase in content of noradrenaline and dopamine in the prefrontal cortex by chronic stress and by sertraline administration, respectively. Chronically restrained animals showed depression-like behaviours: anhedonia, reduced acquisition of conditioned responses and learned helplessness (escape deficit in the active avoidance test and increased immobility in the forced swimming test). These behavioral changes were correlated with reductions in the level of CRMP-2 in the CA3 area of the hippocampus. Sertraline treatment prevent these behavioral changes and normalize the level of CRMP-2, suggesting that this protein is associated to the neuronal remodeling induced by antidepressants like sertraline, perhaps by modulating the cytoskeleton. There was no changes in the BDNF level in stratum oriens, near the CA3 area of the hippocampus, sugessting that is not necessary changes in this neurotrophin in this area for the antidepressant effects of sertraline.