Evaluación de la solubilidad y disolución de ketoprofeno en cápsulas de 50 mg para sustentar la eximición de estudios in vivo en la determinación de su equivalencia terapéutica

Abstract

El ketoprofeno, potente antiinflamatorio no esteroidal derivado del ácido propiónico, forma parte de aquellos fármacos asignados según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) como clase II, es decir, aquellos que presentan una alta permeabilidad y una baja solubilidad. La posibilidad de demostrar la equivalencia terapéutica mediante pruebas in vitro, entre dos formulaciones farmacéuticas que contienen este principio activo, y en general compuestos de clase II, ha sido fuertemente debatida por distintas entidades mundiales, siendo la Organización Mundial de la Salud (OMS) el organismo que indica la opción para aquellos fármacos ácidos débiles con alta solubilidad a pH 6,8, y cuyo perfil de disolución sea equivalente a aquel obtenido por el producto innovador, a optar a la eximición de estudios in vivo para demostrar su intercambiabilidad. Consecuente con lo anterior, el objetivo general del presente estudio se asocia con la posibilidad de simplificar el procedimiento de determinación de bioequivalencia entre formulaciones farmacéuticas que cumplan una serie de características establecidas por las agencias regulatorias a nivel mundial. Para ello, tras una revisión bibliográfica, se eligió el ketoprofeno como fármaco para el estudio de bioexención. En base a lo anterior, se evaluó la hipótesis de que el ketoprofeno en cápsulas de 50 mg (Doloketason®) cumple con los requisitos propuestos por la OMS para ser eximido de la realización de estudios in vivo para demostrar la equivalencia terapéutica con el innovador; en este caso, Profenid®. Para ello, se realizaron pruebas de solubilidad mediante el método de agitación en matraz considerando una serie de pH elegidos conforme a las características fisicoquímicas del fármaco en estudio, además de la evaluación del perfil de disolución en base al factor de similitud f2 y la revisión bibliográfica acerca de su permeabilidad. Adicional a lo anterior, y conforme a la necesidad imperante de reflejar con los medios de disolución las condiciones gastrointestinales lo más estrechamente posible, se elaboraron tres medios denominados biorrelevantes, para estudiar la repercusión que tendría la presencia de compuestos de relevancia fisiológica sobre la solubilidad del fármaco y la velocidad de disolución del producto en estudio. Los resultados obtenidos frente a la posibilidad de evitar los estudios in vivo para demostrar la equivalencia terapéutica de Doloketason® con el producto referencia Profenid®, dejan en claro la necesidad de evaluar este medicamento mediante otros métodos que no enfoquen sus resultados en el perfil de disolución del Profenid®, producto que entregó resultados con gran variabilidad, de tal forma que la bioexención no es viable. Por otro lado, la evaluación de medios biorrelevantes otorgó resultados más interesantes, y abre la posibilidad de debatir si el uso de éstos en las pruebas de disolución que normalmente utilizan soluciones amortiguadoras acuosas propuestas por la USP, es o no justificado.

Ketoprofen, potent nonsteroidal anti-inflammatory agent of the propionic acid group, is one of those drugs classified as class II under the Biopharmaceutics Classification System (BCS), i.e., those having a high permeability and a low solubility. The ability to demonstrate therapeutic equivalence by in vitro testing between two ketoprofen solid oral pharmaceutical formulations, and overall class II drugs, has been strongly discussed by different global entities. World Health Organization (WHO) suggests that those weak acidic drugs with high solubility at pH 6.8, and whose dissolution profile is equivalent to that obtained by the reference drug, qualify for the waiver of in vivo studies to demonstrate interchangeability. Consistent with this criteria, the aim of this study is associated with the ability to simplify the procedure for bioequivalence determination between pharmaceutical formulations that meet certain characteristics established by worldwide regulatory agencies. For this purpose, after a literature review, ketoprofen was chosen as the study drug for biowaiver. Based on the above, the hypothesis that ketoprofen 50 mg capsules (Doloketason®) meets the requirements proposed by WHO to be exempted from in vivo studies to demonstrate therapeutic equivalence with the reference product Profenid®, was evaluated. Solubility tests were performed by the shake flask method considering a pH set chosen according to the physicochemical characteristics of the studied drug, besides the evaluation of the dissolution profile based on the similarity factor f2 and a complete review of the literature about its permeability. In addition, and in accordance with the prevailing necessity to reflect the gastrointestinal conditions as closely as possible, three media named biorrelevant were prepared to study the impact of the presence of physiological relevant compounds, on the solubility of the drug and dissolution rate of the pharmaceutical product under study. The results from the in vitro studies to demonstrate Doloketason® therapeutic equivalence with the reference Profenid®, make clear the need of evaluating this drug by other methods whose results do not focus on dissolution profile of Profenid® that gave variable results, so that the biowaiver is not feasible. Furthermore, the evaluation of biorrelevant media granted more interesting results and opens the possibility to discuss whether the use of them in dissolution tests that normally uses aqueous buffer solutions proposed by the USP, is justified or not.