Entendiendo los puentes de halógeno desde un punto de vista teórico

Abstract

Los puentes de halógeno son interacciones estables entre un átomo de halógeno y otro

átomo electronegativo cercano. Esta interacción se produce por la presencia del

denominado agujero σ; una región positiva originada por la anisotropía en la

distribución de la densidad electrónica en los halógenos.

En esta tesis, se desarrolló una nueva metodología para estudiar la naturaleza de

estos puentes de halógeno en sistemas biológicos usando resultados experimentales

donde estas interacciones están presentes. Mediante cálculos mecano cuánticos y

simulaciones de dinámica molecular se estudiaron dos series de inhibidores de la

enzima catepsina L. A través de la aplicación de esta metodología se explica el

aumento de afinidad observado de estos inhibidores halogenados comparado con otros

sin sustitución con halógeno.

La fuerza de los puentes de halógeno reproducen la tendencia experimental observada

en el orden Cl < Br < I. Esta interacción no está presente en compuestos sustituidos

con flúor o grupo metilo. Además se reporta una correlación entre los valores

experimentales de IC50 y datos cristalográficos disponibles.

Halogen bonds are stable interactions between a halogen atom and a close

electronegative atom. This interaction is produced by the presence of σ hole; a positive

region caused by the anisotropic distribution of the charge density on the halogen atom.

In this thesis, a new methodology was developed to study the nature of these halogen

bonds in biological systems using experimental results where these interactions are

present. Through quantum mechanics along with molecular dynamics simulations two

series of cathepsin L inhibitors were studied aiming to explain the observed enhanced

affinity of various halogenated ligands compared with those without halogen

substitution.

The strength of halogen bonds reproduced the increased observed experimental trend

in the order of Cl < Br < I. It is worth to mention that this interaction is absent in

compounds bearing fluorine and methyl groups. Our results correlate in good

agreement with experimental IC50 values and the crystallographic data available.