Estudio farmacogenético en pacientes con cáncer testicular tratados con cisplatino, etopósido y bleomicina

Abstract

En la práctica clínica se han observado grandes variaciones interindividuales, tanto en la respuesta como en la toxicidad asociadas con las terapias anticancerígenas. El presente trabajo tiene por objetivo estudiar la asociación entre polimorfismos genéticos en enzimas de biotransformación y la toxicidad del esquema cisplatino-etopósido-bleomicina (PEB) en pacientes con cáncer testicular y evaluar la influencia del polimorfismo genético en GSTM1 en la farmacocinética de cisplatino. Para el cumplimiento de los objetivos se realizó la genotipificación de los polimorfismos CYP3A4*1B, GSTM1 nulo, GSTT1nulo y BLMH (A1450G) realizadas mediante PCR-RFLP a partir del ADN genómico total obtenido de sangre periférica de sesenta y tres (63) pacientes con cáncer testicular. Adicionalmente, a ocho (8) pacientes reclutados se les realizó un estudio farmacocinético en donde recibieron una infusión intravenosa por 2 horas de cisplatino (100 mg/m2). Los niveles plasmáticos de cisplatino fueron medidos por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Los resultados muestran que los pacientes con el genotipo GSTM1 presente experimentan más leucopenia grado 3-4 (OR=0,2058; 95% IC 0,0405-1,0459, p=0,041chi2, p=0,052 Fisher). Linfocitopenia severa fue más frecuente en pacientes con el genotipo GSTT1 nulo (OR=29, 95% IC 1,29-650,0, p=0,002chi2, p=0,095 Fisher). Los pacientes con el genotipo BLMH A/G experimentaron más toxicidad hematológica grado 3-4 (OR=7,67, 95% IC 2,14-27,35-, p=0,001chi2, p=0,002 Fisher) y leucopenia grado 3-4 (OR=29, 95% IC 1,2938-650,015, p=0,002chi2, p=0,095 Fisher). Los datos farmacocinéticos se ajustaron a un modelo de dos compartimentos, el promedio poblacional estimado para el aclaramiento (CL) fue de 9,97 L/hr y el volumen de distribución en el compartimento central (V1) fue 6,48 L. Ninguna covariable mejoró la variabilidad intersujeto asociada con los parámetros farmacocinéticos. No se observó ninguna asociación significativa entre la farmacocinética y GSTM1. En conclusión, los polimorfismos GSTM1 nulo, GSTT1 nulo y BMLH (A1450G) están relacionados con la toxicidad luego del esquema de quimioterapia en pacientes con cáncer testicular. En el estudio farmacocinético preliminar de cisplatino, ningún parámetro se ve influenciado por el genotipo GSTM1

In the clinical practice were observed large interindividual variations both the response and the toxicity in the anticancer therapy. The present work aimed to study the association among the genetics polymorphisms in the biotransformation enzymes and toxicity in cisplatin-etoposide-bleomycin (PEB) chemotherapy in testicular cancer patients and to evaluate the influence of genetic polymorphism in GSTM1 on the pharmacokinetics of cisplatin. Genotyping of CYP3A4*1B, GSTM1 null, GSTT1 null and BLMH (A1450G) polymorphisms was performed by PCR – RFLP of genomic DNA obtained from the peripheral blood of sixty three (63) testicular cancer patients. Additionally, the eight (8) patients recruited to the pharmacokinetics study received a 2 hours intravenous infusion of cisplatin (100 mg/m2). Plasma levels of cisplatin were measured by high-performance liquid chromatography (HPLC). Results showed that the patients GSTM1 present genotype experienced more grade 3-4 leucopenia (OR=0,2058; 95% CI 0,0405-1,0459, p=0,041chi2, p=0,052 fisher). Severe linfocitopenia was more frequent in patients GSTT1 null genotype (OR=29, 95% CI 1,2938-650,015, p=0,002chi2, p=0,095 fisher). Patients BLMH A/G genotype experienced more grade 3-4 hematological toxicity (OR=7,67, 95% CI 2,14-27,35-, p=0,001chi2, p=0,002 fisher) and grade 3-4 leucopenia (OR=29, 95% CI 1,2938-650,015, p=0,002chi2, p=0,095 fisher). Dates pharmacokinetics were adjusted to a linear two-compartment model, the mean population estimates for clearence (CL) were 9,97 L/hr and central distribution volume (V1) were 6,48 L. No covariate improved the intersubject variability associated with pharmacokinetics parameters. No association among pharmacokinetics parameters and GSTM1 genotype were significant. In conclusion, GSTM1 null, GSTT1 null and BLMH A1450G polymorphisms were related with toxicity from chemotherapy testicular cancer. In the pharmacokinetics preliminary study of cisplatin, no parameters were influenced for GSTM1 genotype. Key words: Pharmacogenetics, polymorphisms, testicular cancer