Estudio farmacocinético de vancomicina en pacientes críticos con shock séptico refractario durante hemofiltración de alto volumen en una unidad de cuidados intensivos

Abstract

Los pacientes críticos tienen serios cambios farmacocinéticos debido a situaciones fisiopatológicas relacionadas con su condición y por intervenciones para controlar el daño inicial. La filtración de grandes volúmenes de sangre a gran velocidad (Hemofiltración de Alto Volumen, HFAV), ha mostrado beneficios hemodinámicos en los pacientes severamente enfermos. Sin embargo, aún es incierta la dosificación de antimicrobianos durante su empleo, en especial para vancomicina, glicopéptido ampliamente utilizado en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI). El objetivo de este estudio fue describir la farmacocinética individual y poblacional de vancomicina en pacientes críticamente enfermos con shock séptico refractario recibiendo HFAV y definir una dosificación apropiada para estos pacientes según diferentes simulaciones de dosis. Método: Estudio farmacocinético prospectivo en la UCI del Hospital Clínico de la Universidad Católica, durante julio de 2011 a julio de 2012. Se extrajeron muestras de sangre y de líquido ultrafiltrado durante 12 horas de HFAV. Las muestras fueron analizadas por una metodología especialmente desarrollada en cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas. Se realizó un análisis de modelado no lineal de efectos mixtos para describir la farmacocinética poblacional. Finalmente, se realizó una simulación de dosis para vancomicina en diferentes condiciones de HFAV. Resultados: Se reclutaron 9 pacientes, de los cuales 5 eran hombres. El promedio de peso e índice SOFA fue 70±18 Kg y 11,3±3,9, respectivamente. Los valores promedio de la HFAV fueron un Qb cercano a 240 mL/min y una velocidad de ultrafiltración cercana a los 100 mL/Kg/h. El análisis farmacocinético poblacional indicó que vancomicina se ajusta a un modelo de dos compartimentos, con velocidad de administración de orden cero. Los parámetros farmacocinéticos estimados fueron clearance (CL) de 2,9 L/h, volumen de distribución del compartimento central (V1) de 11,8L, volumen de distribución del compartimento periférico (V2)de 18,0L y clearance intercompartimental (Q) de 9,3 L/h, muy similares a los parámetros descritos para pacientes sin deterioro de la función renal. La velocidad de HFAV resultó estar fuertemente asociada con el CL de vancomicina (p<0,05) y fue definido como la única covariable del modelo farmacocinético. Las simulaciones de dosis indicaron que luego de la administración de una dosis de carga, las dosis de mantención según las velocidad de HFAV deberían ser 750 mg cada 12 horas para HFAV= 69 mL/kg/h, 1000mg cada 12 horas para HFAV=100 mL/kg/h y 1500mg cada 12 horas para HFAV=123 mL/kg/h. La infusión continua también podría ser una estrategia válida de administración. En conclusión, se requieren dosis de vancomicina variables y mayores a las estándares para alcanzar concentraciones terapéuticas en pacientes durante HFAV

Critically ill patients have serious pharmacokinetic changes due to pathophysiological situations related to their condition and by interventions to control the initial injury. The filtration of large volumes of blood at high speed (High Volume Hemofiltration, HVHF) has shown benefits in severely ill patients. However, it is still uncertain dosing of antimicrobials during the procedure, especially for vancomycin, glycopeptide widely used in intensive care units (ICU). This study aimed to describe the individual and population pharmacokinetics of vancomycin in critically ill patients with refractory septic shock undergoing continuous venovenous HVHF and to define appropriate dosing for these patients according to several dose simulations. Method: This was a prospective pharmacokinetic study in theICU of the Universidad Católica Clinical hospital during July 2011 to July 2012. Blood and ultrafiltrate samples were taken over one vancomycin dosing interval during 12 hours of HVHF. Samples were analysed by a developed and validated liquid chromatography–tandem mass spectrometry assay. Non-linear mixed-effects modelling was used to describe the population pharmacokinetics. Dosing simulations were used to define therapeutic vancomycin doses for different HVHF settings. Results: Nine patients were included (five male). The mean weight and SOFA score was 70 kg and 11, respectively. Mean HVHF settings were: blood flow rate, 240 mL/min; and haemofiltration exchange rate, 100 mL/kg/h. A linear two-compartment model with zero-order input adequately described the data. Mean parameter estimates were: clearance (CL),2.9 L/h; volume of distribution of central compartment (V1), 11.8 L; volume of distribution of peripheral compartment (V2), 18.0 L; and intercompartmental clearance (Q), 9.3 L/h, all of them very similar to patients with normal renal function. HVHF intensity was strongly associated with vancomycin clearance (p<0.05) and was the covariate in the final pharmacokinetic model. Simulations indicate that after a loading dose, vancomycin doses required for different HVHF intensities would be 750mgevery12 h (q12 h) for 69 mL/kg/h, 1000mg q12 h for 100 mL/kg/h and 1500mg q12 h for 123 mL/kg/h. Continuous infusion would also be a valuable administration strategy. In conclusion, variable and much higher than standard vancomycin doses are required to achieve therapeutic concentrations during different HVHF settings