Aproximación cuántica de cluster para modelar los mecanismos de la Monoamino oxidasa A humana

Abstract

La monoamino Oxidasa A humana es una enzima que metaboliza sustratos biogénicos como los neurotransmisores 5-HT, DA, NA, TA, entre otros. Existen diversas propuestas mecanísticas para la reacción de deaminación oxidativa de la hMAO-A: Polar nucleofílica, radicalaria, transferencia de hidruros. Todos estos mecánismos transfieren un hidruro (Hð€€€) del Carbono alfa de la monoamina al N5 del anillo isoaloxacina. En este trabajo, se buscó por medio del Método de aproximación de clúster discriminar cuál es el mecanismo que domina la reacción. Los estudios de docking de neurotransmisores caracterizan el sitio activo. Los principales residuos indentificados en el sitio son son Y444, Y407, Q215, I180, N181,e Y69. El papel de las moléculas de agua es también analizado. Se estudia el impacto del efecto solvente sobre sustratos y sitio activo de hMAO-A por cálculos de Fukui local y global para caracterizar índices químicos de este sistema ante diferentes valores de diélectrico y su relación con los mecanismos. Finalmente, se implementó la metodología de aproximación de clúster para hMAO-A encontrando que el máximo de energía del tránsito líneal a 1.1 Ã…(hidruro) y 1.6 Ã…(radical). Las energías libres de reacción calculadas indican que está favorecido el mecanismo de transferencia directa de hidruro con 40 kcal/mol.

The human monoamine oxidase is an enzyme that metabolizes biogenic substrates as neurotransmitters serotonin, dopamine, noradrenalin and tryptamine, among others. There are several mechanistic proposals for reacting oxidative deamination for hMAO-A: Polar nucleophilic, radical and hydride transfer . All these mechanisms transfer a hydride (H-) of the alpha Carbon of the monoamine to N5 of isoalloxacin group. The aim of this research was to find and discriminate, using Cluster Approximation method, which is the mechanism that dominates the reaction. Docking studies of neurotransmitters characterize the active site. The major identified residues within the site are Y444, Y407, Q215, I180, N181 and Y69. The role of water molecules is also included in the analysis. It is studied the impact of the solvent effect on substrates and the active site of hMAO-A by calculations of local and global Fukui to characterize chemical indexes of this system at different dielectrically values and their relationship with the mechanisms. Finally, the Cluster Approximation methodology was employed for hMAO-A, finding that the maximum of energy of the linear transit to 1.1 Ã…(in the hydride mechanism) and 1.6 Ã…(in the radical mechanism). The calculated energies that were free of reaction, indicate that the hydride direct transfer mechanism is enhanced with almost 40 kcal/mol