Efectos citotóxicos provocados por cationes lipofílicos deslocalizados derivados de ácidos polihidroxi-benzoicos sobre células escamosas de carcinoma oral humano

Abstract

El cáncer oral es una enfermedad con gran impacto a nivel mundial, de hecho, ocupa el sexto lugar en el mundo en la categoría de canceres más frecuentes en hombres. En sí, el cáncer es una enfermedad en la cual las células del organismo experimentan un desequilibrio entre la división y la muerte celular, en donde se produce un crecimiento descontrolado de estas células que procede de una serie de alteraciones genéticas que les permiten multiplicarse fuera de contexto del desarrollo normal del tejido. Estas células cancerosas presentan características llamativas como potencial replicativo ilimitado, angiogénesis sostenida, evasión de apoptosis, autosuficiencia en señales de crecimiento, insensibilidad a señales anti-crecimiento, invasividad y metástasis. Todas estas mutaciones otorgan ventajas selectivas que finalizan en la progresión de la enfermedad; aunque también algunas características son esencialmente relevantes en la búsqueda de nuevas herramientas terapéuticas: un mayor potencial de transmembrana mitocondrial debido a modificaciones en la composición interna de esta, actividad altamente glicolítico y reducción en la masa mitocondrial. Por esto, la mitocondria es una diana farmacológica atractiva para la búsqueda de nuevas moléculas que permitan aumentar la eficacia y selectividad de los tratamientos. Nosotros hemos utilizado como agentes citotóxicos derivados de ácido 3,4,5-tri-hidroxibenzoico vinculados a trifenilfosfonios, ya que existen datos que afirman que los compuestos trifenilfosfonio pueden conducir al farmacóforo a la mitocondria. Los resultados de estos experimentos han sido exitosos en cuanto a citotoxicidad y selectividad. También se pudo establecer que estos compuestos generan un efecto como desacoplantes mitocondriales. Hemos probado estos derivados como sales de bromuro sobre líneas de células tumorales CAL-27 y células normales. Ensayo de viabilidad por MTT fue utilizado para medir la citotoxicidad a través de los respectivos IC50, el contenido de ATP fue medido por luminiscencia y la muerte por apoptosis fue determinada por citometría de flujo. Los resultados indican que los compuestos exhiben una mayor citotoxicidad en la línea celular que en las células normales. Además, los compuestos mostraron un efecto de desacoplante, gatillando un decrecimiento en el potencial de tranmembrana, caída en los niveles de ATP e inducen la apoptosis en un rango de concentración micromolar. Los resultados son prometedores en términos de citotoxicidad y selectividad, ofreciendo una oportunidad farmacológica para el tratamiento del cáncer oral

Oral cancer is a disease with hight impact worldwide, in fact, ranks sixth in the world in the category of most common cancers in men. As such, cancer is a disease in which cells undergo an imbalance between cell division and death. The uncontrolled growth of these cells come from a series of genetic alterations that allow them to multiply occurs out of context Normal tissue development. These cancer cells have striking features as unlimited replicative potential, sustained angiogenesis, evasion of apoptosis, self-sufficiency in growth signals, insensitivity to anti-growth signals, invasiveness and metastasis. All these features provide selective advantages ending in the progression disease. Some of these functions are essentially relevant in the search for new therapeutic, for example, increased mitochondrial transmembrane potential, highly glycolytic activity and reduced mitochondrial mass tools. This characteristic makes mitochondrial an attractive drug target for the search for new molecules that increase the efficiency and selectivity of the treatments. It was used as cytotoxic agents derived from mono and/or poly-hydroxybenzoic acids attached to the triphenylphosphonium group, as there is evidence that this group can lead to pharmacophore to the mitochondria. The results of these experiments have been successful in terms of cytotoxicity and selectivity. It could also establish that these compounds generate an effect as uncoupling. We have tested these derivatives as bromide salts on tumor cell lines CAL-27 and normal cells. MTT viability assay was used to measured cytotoxicity by calculating the respective IC50, ATP content through luminescence, mitochondrial transmembrane potential by fluorescence and induction of apoptotic death was determined by flow cytometry. The results indicate that the compounds exhibit enhanced cytotoxicity in the tumor cell line than normal cells. Furthermore, the compounds showed an uncoupling effect, and also triggered decreased transmembrane potential, falling ATP levels and induce apoptosis in a micromolar range of concentration. The results are promising in terms of cytotoxicity and selectivity and offer a pharmacological opportunity of treatment in oral cancer