Evaluación del ácido niflúmico como inhibidor de la secreción patológica de moco en un modelo experimental de neumonía por pneumocystis

Abstract

Pneumocystis es un microhongo extracelular, oportunista y hospedero específico, capaz de producir cuadros de neumonía (PcP) con elevada mortalidad en mamíferos inmunodeprimidos. El tratamiento actual de la infección se basa en eliminar el microorganismo mediante la administración de antibióticos como trimetoprim sulfametoxazol (TMS). Sin embargo, los efectos secundarios son frecuentes y su eficacia terapéutica es limitada, justificando la búsqueda de nuevas y mejores estrategias de tratamiento. Pneumocystis no es cultivable microbiológicamente y los mecanismos patogénicos de la infección han sido pobremente caracterizados, dificultando así la identificación de nuevos blancos terapéuticos y haciendo necesario el desarrollo de modelos experimentales de infección en animales para su estudio. Se ha demostrado que la infección por Pneumocystis se asocia a incremento en la producción de moco pulmonar en lactantes y a sobreexpresión de genes asociados a hipersecreción de moco en modelos de infección en animales inmunocompetentes, sugiriendo que el microorganismo es capaz de alterar el sistema productor y secretor de moco en el epitelio respiratorio. No obstante, los mecanismos involucrados en estos cambios y en su posible modulación no han sido evaluados. En este trabajo se evaluó el potencial de modular el curso y los efectos de la neumonía por Pneumocystis en el pulmón mediante la inhibición farmacológica de una de las vías responsables de la producción de moco del epitelio respiratorio, caracterizando primero los cambios inflamatorios, la acumulación de líquido y la sobreproducción de moco durante la infección, identificando luego un posible blanco de modulación de la secreción patológica de moco y finalmente evaluando los efectos de su inhibición. Para ello se utilizó un modelo animal de inducción de neumonía por Pneumocystis a través de la administración de esteroides y ácido niflúmico como inhibidor farmacológico de la sobreproducción de moco pulmonar. Los resultados evidencian que Pneumocystis induce inflamación peribronquial y perivascular, acumulación de líquido, sobreproducción de moco e incrementos en la expresión de MUC5AC y mCLCA3 en el epitelio respiratorio de ratas con PcP. Además, evidencian que el tratamiento con ácido niflúmico detiene y revierte la sobreproducción de moco inducida por el patógeno, mejorando significativamente la sobrevida de los animales a la infección. La disminución de la producción de moco podría sería mediada, al menos en parte, por la disminución de la expresión de mCLCA3 y MUC5AC. Estos resultados permiten comprender de mejor manera la sobreproducción de moco como mecanismo patogénico en la infección por Pneumocystis y el rol de mCLCA3 como vía de modulación de la secreción patológica de moco pulmonar

Pneumocystis is an extracellular opportunistic and host-specific microfungus capable of producing pneumonia (PcP) with high mortality rates in immunosuppressed mammals. Current treatment of the infection is based on remove the microorganism using antibiotics such as trimethoprim sulfamethoxazole (TMS). However, side effects are frequent and therapeutic efficacy is limited, justifying the search for better treatment strategies. Pneumocystis is microbiologically not cultivable and the pathogenic mechanisms of the infection have been poorly characterized, making it difficult to identify new therapeutic targets and leading necessary the development of animal-based experimental models of infection for its study. It has been shown that Pneumocystis infection is associated with increased mucus production in lungs of infants and overexpression of mucus-associated genes on infection models using immunocompetent animals, suggesting that the microorganism is capable of disturbing the mucus producing and secreting system in the respiratory epithelium. However, the mechanisms involved in these changes and their possible modulation have not been evaluated. In this work we evaluated the potential of modulating the course of the infection and Pneumocystis effects in rat lungs by pharmacological inhibition of one of the responsible pathways of mucus production in the respiratory epithelium, characterizing the inflammatory, fluid accumulation and mucus overproduction changes first, identifying a possible modulation target of mucus hypersecretion later and evaluating the effects of its inhibition finally. To this end we used a corticoid-induced Pneumocystis pneumonia animal model and niflumic acid was administered as pharmacological inhibitor of overproduction of pulmonary mucus. Results show that Pneumocystis induces peribronchial and perivascular inflammation, fluid accumulation, mucus overproduction and increased expression of MUC5AC and mCLCA3 in the respiratory epithelium of rats that undergo pneumonia. They also demonstrate that niflumic acid treatment effectively stops and decreases Pneumocystis-induced mucus overproduction and significantly improves animal survival to the infection. Mucus production decrease would be mediated, at least in part, by reduction in mCLCA3 and MUC5AC expression. Results improve our understanding of mucus hypersecretion as a pathogenic mechanism in Pneumocystis pneumonia and the role of mCLCA3 as a susceptible pathway for modulation of pathologic lung mucus