La resolvina D1 previene el aumento de icam-1 y vcam-1 inducido por heparán sulfato en fibroblastos cardiacos

Abstract

Históricamente, los fibroblastos cardiacos han sido clasificados como células que regulan la homeostasis de la matriz extracelular, y se ha prescindido de su participación en el proceso inflamatorio. Sin embargo, hoy en día son consideradas células “centinela” del corazón, ya que contribuyen de gran manera al inicio, mantención y resolución de la respuesta al daño cardiaco. La necrosis del tejido provoca la liberación de diversos patrones moleculares asociados a daño (DAMP’s). Entre ellos, el heparán sulfato (HS), constituyente de la matriz extracelular, es censado por el receptor TLR-4 presente en el fibroblasto cardiaco (FC), gatillando la cascada inflamatoria y el reclutamiento de células inflamatorias al sitio de daño. Esta respuesta se sostiene gracias a la secreción de citoquinas y quimioquinas pro-inflamatorias, sobre-expresión de moléculas de adhesión y la diferenciación de FC a un fenotipo denominado miofibroblasto cardiaco (MFC), que al poseer propiedades secretoras y migratorias aumentadas comienza la formación de la cicatriz del tejido, dando inicio a la fase fibrótica. El cese de la respuesta inflamatoria es un proceso activo y cuando las señales de freno son insuficientes, la respuesta se perpetúa dando origen a enfermedades como arritmia e insuficiencia cardiaca. Dentro de las señales de freno, las resolvinas han mostrado potentes efectos anti-inflamatorios reduciendo el reclutamiento de leucocitos y promoviendo la eliminación de restos celulares por parte de los macrófagos. A la fecha, no hay estudios sobre los efectos de resolvinas cuando FC son tratados con HS. El objetivo de este trabajo fue evaluar los efectos de la resolvina D1 (RvD1) en las vías transduccionales ERK1/2 y NF-ĸB, los niveles de ICAM-1 y VCAM-1, además de la adhesión de células mononucleares de bazo FC sobre FC, bajo un estímulo endógeno. Se demostró que la RvD1 disminuye la actividad de p65/NF-ĸB y el aumento de moléculas de adhesión inducido por HS. En consecuencia, RvD1 mostró atenuar el aumento de adhesión de SMC a FC, posicionándola como una alternativa de gran valor terapéutico en el curso de patologías cardiovasculares

Historically, cardiac fibroblasts have been classified as cell regulating extracellular matrix protein homeostasis, and their participation in the inflammatory process has been overlooked. However, nowadays they are considered "sentinel" cells of the heart, since they contribute greatly to the initiation, maintenance and resolution of the cardiac damage response. Tissue necrosis causes the release of various molecular patterns associated with damage (DAMP's). Among them, heparan sulfate (HS), constituent of the extracellular matrix, is counted by the TLR-4 receptor present in the FC, triggering the inflammatory cascade and the recruitment of inflammatory cells to the damage site. This response is sustained thanks to the secretion of pro-inflammatory cytokines and chemokines, over-expression of adhesion molecules and the differentiation of FC to a phenotype called cardiac myofibroblast (MFC), which owing to its increased secretory and migratory properties begins the formation of scar tissue, starting the fibrotic phase. The cessation of the inflammatory response is an active process and when the brake signals are insufficient, the response is perpetuated giving rise to diseases such as arrhythmia and heart failure. Within the brake signals, resolvins have shown potent anti-inflammatory effects by reducing the recruitment of leukocytes and promoting the removal of cellular debris by macrophages. To date, there are no studies on the effects of resolvins when FC are treated with HS. The objective of this work was to evaluate the effects of resolvin D1 (RvD1) in transduction pathways ERK1/2 and NF-ĸB, ICAM-1 and VCAM-1 levels, as well as the adhesion of spleen mononuclear cells over FC, under an endogenous stimulus. It was shown that RvD1 decreases the activity of p65 / NF-ĸB and the increase in adhesion molecules induced by HS. Consequently, RvD1 showed attenuating the increase of adhesion of SMC to FC, positioning it as an alternative of great therapeutic value in the course of cardiovascular pathologies