Actividad biológica de una nueva serie de derivados de hidrazonas y su potencial terapéutico en endometriosis

Abstract

Las hidrazidas son grupo de compuestos muy versátiles, ya que poseen una gran capacidad para formar nuevos derivados. Debido a esto, se les han atribuido diversas actividades farmacológicas, siendo las más importantes la actividad anticancerígena, antiinflamatoria, analgésica y antimicrobiana. Por otro lado, la endometriosis es un trastorno ginecológico de difícil diagnóstico, en donde los macrófagos peritoneales cumplen un importante rol, ya que se ha visto un aumento de este tipo celular y sus citoquinas en mujeres que padecen esta patología. El objetivo de este estudio fue demostrar que una serie de 7 nuevos compuestos derivados de hidrazonas presentaba actividad antitumoral sobre células mieloides, antiinflamatoria y antimicrobiana en modelos in vitro. Como modelos para la actividad antitumoral, se utilizaron dos líneas celulares mieloides, provenientes de leucemia promielocítica humana (HL-60) y leucemia eritromieloide aguda (K562), mientras que para la actividad antiinflamatoria se utilizaron las células HL-60 diferenciadas a células tipo macrófagos y macrófagos peritoneales derivados de endometriosis, en estas células también se determinó la toxicidad de la serie de compuestos. Además, se evaluaron los compuestos sobre los microorganismos oportunistas Escherichia coli y Candida albicans. De la serie de compuestos evaluados, el compuesto 4 fue el que evidenció resultados más atractivos, ya que mostró tener una potente actividad antiproliferativa sobre el modelo tumoral celular, sin afectar la viabilidad de células diferenciadas. Por otro lado, se observó que este compuesto fue capaz de reducir significativamente los niveles basales de la citoquina proinflamatoria IL-1β en células tipo macrófagos derivados de la línea celular HL-60, además de mostrar una tendencia a la disminución de los niveles basales de TNF-α e IL-6 producidos por macrófagos peritoneales de mujeres con endometriosis. Sin embargo, dicho compuesto no tuvo ninguna actividad sobre E. coli, y con la dosis 1 μM mostró un aumento en el crecimiento de C. albicans. Además, los ensayos llevados a cabo con macrófagos peritoneales de mujeres con endometriosis mostraron un aumento significativo en los niveles de citoquinas proinflamatorias producidas por aquellos macrófagos que fueron estimulados con LPS, con respecto a los que no recibieron estímulo. En conjunto, estos hallazgos sugieren que, de la serie de compuestos evaluados, el compuesto 4 posee actividad antiproliferativa sobre líneas celulares tumorales mieloides y una leve actividad antiinflamatoria en macrófagos, sin afectar a los microorganismos oportunistas y células diferenciadas evaluadas

Hydrazides are a group of very versatile compounds since they can form many new derivatives. Due to this, various pharmacological activities have been attributed to these compounds, the most important being anticancer, anti-inflammatory, analgesic and antimicrobial activity. On the other hand, endometriosis corresponds to a gynecological disorder of difficult diagnosis in which peritoneal macrophages fulfill an important role, since an increase of this cell type and its cytokines has been seen in women suffering from this pathology. The objective of this study was to demonstrate that a series of 7 new compounds derived from hydrazones presented antitumor activity on myeloid cells, anti-inflammatory and antimicrobial activity in in vitro models. As models for antitumor activity, two myeloid cell lines were used, from human promyelocytic leukemia (HL-60) and chronic erythromyloid leukemia (K562), HL-60 cells differentiated to macrophage-like cells and peritoneal macrophages derived from endometriosis were used for anti-inflammatory activity, the toxicity of the series of compounds was also determined in these cells. In addition, the compounds on the opportunistic microorganisms Escherichia coli and Candida albicans were evaluated. Of the series of compounds evaluated, compound 4 was the one that displayed the more attractive results, since it exhibited a potent antiproliferative activity on the tumor cell model, without affecting the viability of differentiated cells. On the other hand, this compound significantly reduced the basal levels of TNF-α proinflammatory cytokine in macrophage-like cells derived from the HL-60 cell line, in addition to showing a tendency to decrease basal levels of TNF-α and IL-6 produced by peritoneal macrophages of women with endometriosis. However, said compound had no activity on E. coli, and with a 1 μM dosage it showed an increase in the growth of C. albicans. In addition, trials conducted with peritoneal macrophages of women with endometriosis showed a significant increase in the levels of proinflammatory cytokines produced by macrophages stimulated with LPS, compared to those who did not receive stimulation. Overall, these findings suggest that, of the series of compounds evaluated, compound 4 has antiproliferative activity on myeloid tumor cell lines and mild anti-inflammatory activity in macrophage-like cells, without affecting the opportunistic microorganisms and differentiated cells that were evaluated