Diseño y síntesis de inhibidores de monoamino oxidasas como agentes contra enfermedades neurodegenerativas

Abstract

Varios estudios relacionados con el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas (EN) han mostrado que moléculas inhibidoras de Monoamino Oxidasas (iMAO) disminuyen los efectos asociados a éstas, entre ellos se encuentra la Pargilina, un iMAO muy eficaz y que actualmente es utilizado como fármaco en el tratamiento de estas enfermedades. La Pargilina se caracteriza por poseer en su estructura química un fragmento de N-metilpropargilamina unido a un anillo de benceno. Diversos mecanismos de inhibición han sido propuestos para la Pargilina y sus derivados, o utilizando el fragmento de N-metilpropargilamina, dando como resultado nuevas moléculas con potencial uso como fármacos en el tratamiento de EN. La variación y ubicación de sustituyentes en el anillo aromático de la Pargilina, podría provocar cambios en la efectividad de la Pargilina como iMAO ya sea por la variación del mecanismo por el cual se lleva a cabo esta inhibición o bien por cambio de la actividad de las moléculas, dependiendo del efecto electrónico generado por los sustituyentes en la acidez de los hidrógenos involucrados en dicho mecanismo. Varios derivados de Pargilina fueron diseñados y optimizados mediante metodologías de mecánica cuántica, y posteriormente estudiados utilizando acoplamiento molecular en el sitio activo de MAO. También los efectos electrónicos causados por los diferentes sustituyentes fueron evaluados mediante la estimación teórica del pKa de los diferentes hidrógenos en la cadena alquilamina en el fragmento de N-metilpropargilamina. Las moléculas mostraron energías de unión similares a las obtenidas para Pargilina, cumpliendo con las interacciones principales descritas en el sitio activo de MAO-A (Tyr407 y Tyr444) y las principales descritas para MAO-B (Tyr398 y Tyr435). Las estimaciones de pKa sugieren que la presencia de sustituyentes con efecto atractor de electrones en posición orto-, y en menor grado en posición para-, cambian la acidez de estos protones, especialmente los de la cadena alquilica cercanos al anillo aromático, los que disminuyeron su pKa estimado desde 26,8 en la Pargilina, hasta un valor mínimo de 11,2 con la variación de sustituyentes; convirtiéndolos en los más ácidos de la cadena alquilamina, donde en ausencia de estos sustituyentes corresponderían a los hidrógenos menos ácidos de la Pargilina

Several studies related to the treatment of neurodegenerative diseases (ND) have shown that Monoamine Oxidases inhibitory molecules (iMAO) decrease the effects associated with them, among them is Pargiline, a very effective iMAO that is currently used as a drug in the treatment of these diseases. Pargiline is characterized by having in his chemical structure a fragment of N-methylpropargilamine linked to a benzene ring. Various mechanisms of inhibition have been proposed for Pargiline and its derivatives, or using the N-methylpropargilamine fragment, resulting in new molecules with potential use as drugs in the treatment of ND. The variation and location of substituents in the aromatic ring of Pargiline, could cause changes in the effectiveness of Pargiline as iMAO either by the variation of the mechanism by which this inhibition is carried out or by change in the activity of the molecules, depending on the electronic effect generated by the substituents on the acidity of the hydrogens involved in said mechanism. Several Pargiline derivatives were designed and optimized by quantum mechanics methodologies, and subsequently studied using molecular coupling at the MAO active site. Also, the electronic effects caused by the different substituents were evaluated by the theoretical estimation of the pKa of the different hydrogens in the alkylamine chain in the N-methylpropargilamine fragment. The molecules showed binding energies similar to those obtained for Pargiline, complying with the main interactions described in the active site of MAO-A (Tyr407 and Tyr444) and the main ones described for MAO-B (Tyr398 and Tyr435). Estimates of pKa suggest that the presence of substituents with electron attractor effect in ortho-position, and to a lesser extent in para-position, change the acidity of these protons, especially those of the alkyl chain near the aromatic ring, which decreased its estimated pKa from 26.8 in Pargiline, to a minimum value of 11.2 with the variation of substituents; making them the most acidic of the alkyl chain, where in the absence of these substituents they would correspond to the less acidic hydrogens of Pargiline