Desarrollo de un nanosistema para la entrega selectiva de microRNAs hacia células de cáncer ovárico

Abstract

El cáncer ovárico (CO) es la patología ginecológica más letal en las mujeres. Está ligada a un bajo pronóstico de vida dado el alto porcentaje de diagnósticos tardíos. Se caracteriza por presentar tumores voluminosos, altamente irrigados y con importante diseminación peritoneal. La quimiorresistencia y recidivas post cirugía son frecuentes. Uno de los acercamientos terapéuticos más interesantes es la restauración de microRNAs (miRs) downregulados durante la carcinogénesis. Los miRs juegan un importante rol en la multiregulación de procesos celulares como proliferación, diferenciación, supervivencia, apoptosis, ciclo celular, angiogénesis y metástasis, entre otros. En este trabajo se diseñaron y sintetizaron nanopartículas de oro transportadoras del miR-145. Para esto, fueron funcionalizadas con ácido fólico o el péptido FSH33 y cargadas con el miR-145 como agente activo. El nanosistema construido ingresó selectivamente hacia las células e inhibió significativamente la viabilidad, migración y el potencial proliferativo y clonogénico. Además, disminuyó la liberación de VEGF y redujo el tamaño de esferoides tumorales mediante daño en la membrana celular, disminución de la viabilidad y activación de la apoptosis celular. Estos resultados entregan importantes avances para el desarrollo de terapias basadas en miRs mediante la utilización de nanotecnologías y sienta las bases para su evaluación en modelos in vivo

Ovarian cancer (OC) is the most lethal gynecological pathology in women and is linked to a low life prognosis due to the high percentage of late diagnosis. It is characterized by large tumors, highly irrigated, with significant dissemination in the peritoneal area. After debulking surgery, a high rate of chemoresistance and relapses are frequent. One of the most interesting therapeutic approaches represents the restoration of microRNAs (miRs) which are downregulated during the carcinogenesis. miRs play an important muti-regulatory role in cellular processes such as proliferation, differentiation, survival, apoptosis, cell cycle, angiogenesis, and metastasis, among others. In this work, gold nanoparticles carrying miR-145 were designed and synthesized. First, the nanoparticles were functionalized with folic acid or the FSH33 peptide, and then loaded with miR-145, a reported agent active against OC cell lines. The constructed nanosystem selectively entered these cells and significantly inhibited cell viability, migration, and proliferative and clonogenic potential. Moreover, it diminished the release of VEGF and reduced the size of OC spheroids through the damage of cell membranes, decrease of cell viability, and activation of apoptosis. These results provide important advances in the development of miR-based therapies using nanotechnologies as selective vectors and gives the approaches for the in vivo evaluation