El factor de crecimiento neuronal (NGF) es un activador dual de los sistemas colinérgico y noradrenérgico del ovario de rata

Abstract

La evidencia experimental sugiere que la función ovárica es controlada por el sistema nervioso simpático, regulando la secreción de esteroides, el desarrollo folicular y la ovulación. Publicaciones recientes apoyan la presencia de un sistema colinérgico intraovárico que se localiza principalmente en las células de la granulosa, y está involucrado en el desarrollo de los folículos ováricos y por lo tanto en el ovulación. Interesantemente, se ha sugerido que el estrés simpático como la exposición crónica al frío activa, el sistema simpático y colinérgico. Sin embargo, no se sabe cuál es la principal señal que podría activar ambos sistemas. El factor de crecimiento nervioso (NGF) promueve el crecimiento y diferenciación de las neuronas colinérgicas en el sistema nervioso central, pero la información en el ovario es limitada. El principal objetivo de este trabajo es estudiar si NGF promueve la activación del sistema colinérgico intraovárico. Inicialmente, exploramos el sistema colinérgico en ratas en edad peripuberal y adultas. Luego, ratas adultas fueron tratadas con valerato de estradiol para desarrollar el fenotipo de ovario poliquístico y encontramos un aumento en los niveles de noradrenalina y acetilcolina a través de un mecanismo mediado por NGF. De hecho, la exposición intraovárica in vivo de las ratas adultas a NGF por 28 días, aumentó las enzimas tirosina hidroxilasa y la acetilcolinesterasa, sugiriendo que el incremento de acetilcolina fue atenuado por el aumento de la enzima que degrada al neurotransmisor. La exposición in vitro del ovario prepuberal con 100 ng/mL de NGF durante 3 hrs aumentó tanto la enzima colina acetiltransferasa como el transportador vesicular de acetilcolina, pero solo indujo un incremento modesto en la acetilcolina. El tratamiento in vivo disminuyó los niveles de acetilcolina, aparecieron quistes ováricos y disminuyó el número de cuerpos lúteos. En efecto, las ratas adultas tratadas con carbacol (agonista colinérgico) durante 28 días, disminuyeron los quistes y aumentaron los cuerpos lúteos. Con todo esto, demostramos que NGF también regula el sistema colinérgico ovárico y lo postulamos como un regulador principal del control autonómico dual. Además, determinamos que la acetilcolina, a través de los receptores muscarínicos promueven el desarrollo folicular in vivo, sugiriendo que el tratamiento con agonistas colinérgicos muscarínicos, podría ser un enfoque terapéutico para tratar patologías ováricas que afecten el desarrollo folicular

Strong evidences suggest that the ovary function is controlled by the sympathetic nervous system regulating steroid secretion, follicular development and ovulation. Recent evidence supports the presence for an intraovarian cholinergic system mainly located in granulosa cells, and involved in the development of ovarian follicles and hence in ovulation. Interestingly, it has been suggested that sympathetic stress as chronic exposure to cold, activates ovarian sympathetic and cholinergic systems. However, it is not known which the primary signal that could activate both systems is. The nerve growth factor (NGF) promoted cholinergic neurons growth and differentiation in the central nervous system but in the ovary only limited information exist. The main aim of this work is to study if NGF promotes the activation of the intraovarian cholinergic system. Initially, we explored intraovarian cholinergic system in peripuberal and adult rats. Then, adult rats were treated with estradiol valerate to develop a polycystic ovary phenotype and we found increased ovarian norepinephrine and acetylcholine levels through a NGF mediated mechanism. In fact, chronic intraovarian exposure of adult rats for 28 days to NGF increased the tyrosine hydroxylase enzyme and acetylcholinesterase, suggesting that the increase of acetylcholine was attenuated by the increase of the metabolic enzyme. In vitro exposure of the prepuber ovary with 100 ng/ml of NGF during 3 hours increased both choline acetyltransferase enzyme and vesicular acetylcholine transporter expression but only a modest increase in acetylcholine. In vivo NGF intraovarian administration produced the appearance of follicular cyst and a decrease in the corpora lutea number, through the decrease in acetylcholine levels. Indeed, adults rats treated with carbachol during 28 days had a decreased number of follicular cysts and increased the number of corpora lutea. All together, we demonstrated that NGF also regulates ovarian cholinergic system and we postulated it as a main regulator of the dual autonomic control. Besides, we determined that acetylcholine, through muscarinic receptor promotes in vivo follicular development, suggesting that muscarinic cholinergic agonist could be a therapeutic treatment for the ovarian pathologies affecting follicular development