Estudio de la asociación entre polimorfismos genéticos y la susceptibilidad a infecciones en pacientes con neoplasia hematológica en tratamiento citotóxico

Abstract

Introducción: las infecciones en pacientes diagnosticados con neoplasias hematológicas que se encuentran en tratamiento antineoplásico citotóxico son comunes y a menudo muy graves, aumentando la morbilidad, mortalidad y los costos asociados a la terapia. Actualmente no existen herramientas que incorporen el factor genético y que puedan explicar la probabilidad de incidencia de las infecciones ni predecir los períodos de mayor riesgo. Objetivo General: Establecer asociaciones, con un fin predictivo, entre variantes genéticas en proteínas involucradas en la farmacocinética de antineoplásicos (transportadores y enzimas de metabolismo), junto con otras asociadas a la respuesta inmune, con la incidencia de infecciones y los períodos de mayor riesgo en pacientes hemato–oncológicos en tratamiento antineoplásico. Objetivos específicos: • Determinar asociaciones entre variantes genéticas de las enzimas de biotransformación CYP3A4, CYP3A5 y los transportadores ABCB1, ABCC2, ABCG2, OAT4 y OAT2, con la incidencia de infecciones y con el inicio y duración de la neutropenia en pacientes hemato-oncológicos en tratamiento antineoplásico. • Determinar asociaciones de riesgo entre variantes genéticas en las proteínas CARD8, IL-6, IL-1β y TLR2 con la incidencia de infecciones y con el inicio y duración de la neutropenia en pacientes hemato-oncológicos en tratamiento antineoplásico. Determinar el valor predictivo de las variantes genéticas asociadas a las proteínas antes mencionadas (OE 1-4) utilizando modelos de regresión como aproximación preliminar de respuesta la clínica en pacientes hemato-oncológicos en tratamiento antineoplásico. Metodología: Estudio de cohorte mixta en pacientes adultos (n= 50) diagnosticados con neoplasias hematológicas y en tratamiento citotóxico. Los genotipos fueron determinados por la metodología de real time – PCR usando sondas TaqMan®. Los factores de riesgo fueron determinados mediante regresión logística. Resultados: Se analizaron en total 203 ciclos de quimioterapia en 50 pacientes (47,8 +16,1 años; 56% mujeres), incluyendo 13 (16%) con leucemia linfoblástica aguda y 12 (24%) con leucemia mieloide aguda. Los polimorfismos CYP3A4 rs2242480C>T y OAT4 rs11231809T>A, relacionados a la farmacocinética y los polimorfismos TLR2 rs4696480T>A e IL-6 rs1800796C>G, asociados a la respuesta inmune/inflamatoria; se asociaron significativamente a la incidencia de infecciones. Las variables clínicas y sociodemográficas incluidas en el modelo final fueron el ciclo y tipo de quimioterapia, el diagnóstico, los días en neutropenia severa, el sexo y la edad. El pseudo R2 del modelo fue 0,56; el p-value de la prueba de Hosmer- Lemeshow fue de 0,98; indicando que el modelo tiene una buena bondad de ajuste. Y el área bajo la curva ROC fue de 0,93, mostrando una buena discriminación de diagnóstico. Conclusiones: Variantes polimórficas en los genes que codifican las proteínas CYP3A4, OAT4, IL-6 y TLR2 ayudan a predecir las infecciones en pacientes con neoplasias hematológicas en quimioterapia citotóxica. Los hallazgos podrían ayudar a optimizar las terapias, generando tratamientos más seguros para los pacientes con cáncer

Introduction: infections are common and often very serious in patients diagnosed with hematological neoplasms who are under cytotoxic antineoplastic treatment. Infections increase morbidity, mortality, and costs associated with therapy. Nowadays, no tools are incorporating genetic factors to explain the probability of infections or to predict the most significant risk periods. General Objective: To establish associations, with a predictive purpose, between specific genetic variants in proteins involved in the pharmacokinetics of antineoplastic drugs (transporters and metabolic enzymes), together with others associated with the immune response, with the incidence of infections and periods of higher risk in hematological malignancies patients undergoing cytotoxic antineoplastic treatment. Specific objectives: • To determine associations between genetic variants of the biotransformation enzymes CYP3A4, CYP3A5 and transporters ABCB1, ABCC2, ABCG2, OAT4, and OAT2, with the incidence of infections and with the onset and duration of neutropenia in hematological malignancies patients under antineoplastic treatment. • To determine risk associations between genetic variants in the CARD8, IL-6, IL-1β, and TLR2 proteins with the incidence of infections and with the onset and duration of neutropenia in hematological malignancies patients under antineoplastic treatment. • To determine the predictive value of the genetic variants associated with the proteins mentioned above (OE 1-4) using regression models as a preliminary approximation of clinical response in hematological malignancies patients undergoing antineoplastic treatment. Methodology: A mixed cohort study in adult patients (n = 50) diagnosed with hematological neoplasms and undergoing cytotoxic treatment. Genotypes were determined by real-time-PCR methodology using TaqMan® probes. Risk factors were determined by logistic regression. Results: We analyzed 203 chemotherapy cycles in 50 patients (47.8+16.1 years; 56% women), including 13 (16%) with acute lymphoblastic leukemia and 12 (24%) with acute myeloid leukemia. The polymorphisms CYP3A4 rs2242480C>T and SLC22A11 (OAT4) rs11231809T>A and the polymorphisms TLR2 rs4696480T>A and IL-6 rs1800796C>G were associated with infection incidence. The clinical and sociodemographic variables included in the model were cycle and type of chemotherapy, diagnosis, days in severe neutropenia, sex, and age. The pseudo R2 of the model was 0.56; the p-value of the Hosmer-Lemeshow test was 0.98, indicating the model has good goodness of fit, and the area under the ROC curve was 0.93, showing good diagnostic discrimination. Conclusions: Polymorphic variants in the genes encoding CYP3A4, OAT4, IL-6, and TLR2 proteins help to predict infections in hematologic malignancies patients undergoing cytotoxic chemotherapy. The findings could be used to optimize therapies, leading to safer treatments for cancer patients