Policistina-1 regula mitofagia en cardiomiocitos en un mecanismo dependiente de FoxO1

Abstract

Antecedentes: La enfermedad renal poliquística autosomal dominante (ADPKD) es una patología derivada de la mutación del gen pdk1 de la policistina-1 (PC1). Los pacientes con ADPKD presentan alteraciones metabólicas a nivel celular y la aparición de manifestaciones cardiovasculares en los estadios más tempranos de la enfermedad. En el tejido renal, se ha descrito una desregulación de la la función mitocondrial producto de la alterada expresión de la PC1. Sin embargo, hasta la fecha se desconoce si sucede lo mismo en el corazón y sus consecuencias en la función cardiaca, dada la alta dependencia de este organelo para la generación de energía en este tejido. Objetivo: Dada la establecida dependencia bioenergética que tiene el corazón de las mitocondrias, se presumió que una alteración morfológica y funcional de las mitocondrias participaría en la patogénesis de esta enfermedad. Este trabajo tuvo por objetivo estudiar si PC1 participa en la regulación del funcionamiento y la conectividad de la red mitocondrial en el cardiomiocito. Resultados: Los datos muestran que: a) PC1 es necesaria para mantener el estado funcional de la mitocondria así como también la conectividad de la red mitocondrial. b) La desregulación en la expresión de PC1 activa la mitofagia, mecanismo de control de calidad para la remoción de organelos defectuosos. c) La disminución de la expresión de PC1 inactiva la vía Akt-FoxO1, observándose una mayor actividad transcripcional de FoxO1 y de genes asociados a mitofagia. Conclusión: PC1 es necesaria para la actividad de la vía de señalización Akt- FoxO1, así como también para la homeostasis mitocondrial en el cardiomiocito

Background: Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) is a disease produced by the mutation of the Pdk1 gene encoding polycystin-1 (PC1). Patients with ADPKD present metabolic alterations at the cellular level and the appearance of cardiovascular manifestations in the earliest stages of the disease. In kidney tissue, a dysregulation of mitochondrial function has been described as a result of the altered expression of PC1. However, to date it is unknown whether the same happens in the heart and its consequences on cardiac function, given the high dependence of this organelle for energy generation in this tissue. Objective: Given the established bioenergetic dependence of the heart on the mitochondria, it was presumed that a morphological and functional alteration of the mitochondria would participate in the pathogenesis of this disease. The objective of this work was to study whether PC1 participates in the regulation of the functioning and connectivity of the mitochondrial network in the cardiomyocyte. Results: The data show that: a) PC1 is necessary to maintain the functional state of the mitochondria and the connectivity of the mitochondrial network. b) Dysregulation in the expression of PC1 activates mitophagy, a quality control mechanism for removing defective organelles. c) The decreased expression of PC1 inactivates the Akt-FoxO1 pathway, stimulating transcriptional activity of FoxO1 and genes associated with mitophagy. Conclusion: PC1 is necessary for the activity of the Akt-FoxO1 signaling pathway and mitochondrial homeostasis in cardiomyocytes