Biomarcadores farmacogenómicos para reacciones adversas a quimioterapéuticos en pacientes con cáncer gástrico : una aproximación pre-terapéutica

Abstract

Introducción: El tratamiento estándar de primera línea en pacientes con cáncer gástrico consiste en regímenes de quimioterapias combinadas, en donde se incluyen generalmente fluoropirimidinas y platinos, sin embargo, la respuesta terapéutica y toxicidad asociadas varían significativamente entre pacientes. La toxicidad severa es un obstáculo relevante para el éxito de la quimioterapia haciendo necesaria la búsqueda de modelos que ayuden a predecir toxicidad a quimioterapia basada en platinos/fluoropirimidinas, especialmente en pacientes con cáncer gástrico. Métodos: Un total de 224 pacientes con cáncer gástrico fueron registrados, de los cuales 93 se incluyeron en este estudio de asociación. Los polimorfismos genéticos (SNPs) candidatos para este estudio fueron seleccionados por un sistema de puntajes basado principalmente en la evidencia científica en cuanto a la relación variante genética/toxicidad y la base de datos PharmGKB. Doce SNPs en los genes candidatos GSTP1, ERCC2, ERCC1, TP53, UMPS, SHMT1, MTHFR, ABCC2 y DPYD fueron genotipados en 93 pacientes con cáncer gástrico y su asociación con toxicidad hematológica, digestiva, neurológica y general severa fue estimada usando regresión logística. Se construyeron 4 modelos combinando factores clínicos y farmacogenéticos y se evaluaron con diferentes algoritmos de clasificación. El mejor modelo fue utilizado para la construcción de un nomograma. Resultados: Se incluyeron 93 pacientes, de los cuales 32 desarrollaron toxicidad general de grado 3 a 4 (caso) y 61 grado 0 a 2 (control). En el análisis univariado los genotipos AG/GG del SNPs en GSTP1 (rs1695) se asociaron a una menor toxicidad hematológica con un OR de 0,35 (IC95% = 0,11-1,10, p = 0,068). Para el caso de toxicidad digestiva una asociación significativa para el polimorfismo en DPYD (rs1801159, modelo dominante) fue encontrada. Con respecto a toxicidad general los genotipos AG/GG del SNPs en DPYD (rs1801265) se asociaron a una alta toxicidad con un OR de 4,20 (IC95%: 1,70-10,95, p = 0,002). Una asociación borderline a una menor toxicidad se encontró en el DPYD (rs1801159) con un OR de 0,45 (IC95%: 0,19- 1,08; p = 0,071). En un análisis combinado de pares de SNPs se encontraron asociaciones significativas entre los SNPs: DPYD (rs1801265), UMPS (rs1801019), ABCC2 (rs717620), ERCC1 (rs11615), GSTP1 (rs1695) y SHMT1 (rs1979277). El modelo que integró las variables edad, sexo, quimioterapia peri-operatorio, esquema que contenía 5-FU, la combinación binaria de los SNPs DPYD (rs1801265) + ABCC2 (rs717620), más DPYD (rs1801159) usando regresión logística multivariada tuvo el mejor desempeño en cuanto a los parámetros sensibilidad, especificidad, exactitud y ABC en la predicción de toxicidad severa general. En la base de estos hallazgos, estructuramos un nomograma para evaluar el riesgo de desarrollar toxicidad general severa en pacientes con cáncer gástrico. Conclusión: Aquí desarrollamos un modelo basado en regresión logística que integra variables clínicas, de tratamiento y marcadores farmacogenéticos que con una validación prospectiva podría ayudar en la práctica clínica en la predicción de toxicidad asociada a quimioterapia basada en fluoropirimidinas y platinos en cáncer gástrico

Introduction: The standard first-line treatment in gastric cancer patients consists of combined chemotherapy regimens, where fluoropyrimidines and platins are generally included, however, therapeutic response and toxicity vary significantly between patients. Severe toxicity is a relevant obstacle to the success of chemotherapy, creating a clinical requirement to seek models that help predict toxicity to platinum / fluoropyrimidinebased chemotherapy. Methods: A total of 224 gastric cancer patients were registered, of which 93 were included in this association study. The candidate single nucleotide polymorphisms (SNPs) for this study were selected based on a developed scoring system utilizing the scientific evidence regarding the genetic variant/ toxicity relationship and the PharmGKB database. Twelve SNPs in the candidate genes GSTP1, ERCC2, ERCC1, TP53, UMPS, SHMT1, MTHFR, ABCC2 and DPYD were genotyped in 93 patients with gastric cancer and their association with hematological, digestive, neurological and severe overall toxicity was estimated using logistic regression. Four models combining clinical and pharmacogenetics factors were constructed and evaluated with different classification algorithms. The best model was used for the construction of a nomogram. Results: 93 patients were included, of which 32 developed grade 3 to 4 overall toxicity (case) and 61 grade 0 to 2 (control). In the univariate analysis, the AG/GG genotypes of the SNPs in GSTP1 (rs1695) were associated with a lower hematological toxicity with an OR of 0.35 (95% CI = 0.11-1.10, p = 0.068). In the case of digestive toxicity, a significant association for the polymorphism in DPYD (rs1801159, dominant model) was found. Regarding overall toxicity, the AG/GG genotypes of the SNPs in DPYD (rs1801265) were associated with high toxicity with an OR of 4.20 (95% CI: 1.70-10.95, p = 0.002). A borderline association with lower toxicity was found in the DPYD (rs1801159) with an OR of 0.45 (95% CI: 0.19-1.08; p = 0.071). In a combined analysis of pairs of SNPs, significant associations were found between the SNPs: DPYD (rs1801265), UMPS (rs1801019), ABCC2 (rs717620), ERCC1 (rs11615), GSTP1 (rs1695) and SHMT1 (rs1979277). The model that integrated the variables age, sex, peri-operative chemotherapy, scheme containing 5-FU, the binary combination of the SNPs DPYD (rs1801265) + ABCC2 (rs717620), plus DPYD (rs1801159) using multivariate logistic regression had the best performance in terms of sensitivity, specificity, accuracy and AUC parameters in predicting overall severe toxicity. On the basis of these findings, we structured a nomogram to assess the risk of developing severe overall toxicity in patients with gastric cancer. Conclusion: Herein, we have developed a model based on logistic regression that integrates clinical, treatment and pharmacogenetic marker variables and pending prospective validation may help clinical practice in predicting toxicity associated with fluoropyrimidine and platinum-based chemotherapy in gastric cancer