Estudio farmacogenético-farmacocinético de la quimioterapia con etopósido, cisplatino y bleomicina en pacientes con cáncer testicular

Abstract

En Chile, el cáncer constituye la segunda causa de muerte, después de las enfermedades cardiovasculares, atribuyéndose un 20-25% de las causas de mortalidad. El cáncer testicular representa cerca del 3,5 % de los tumores malignos que afectan a los hombres en nuestro país. En la práctica clínica se han observado grandes variaciones interindividuales, tanto en la respuesta como en la toxicidad asociadas con las terapias antineoplásicas. De acuerdo a lo anterior, el presente trabajo tiene por objetivo estudiar la asociación entre polimorfismos genéticos en enzimas de biotransformación y la toxicidad en pacientes con cáncer testicular con esquema PEB de quimioterapia y evaluar la influencia del polimorfismo genético de las enzimas de biotransformación UGT1A1, CYP3A4, CYP3A5 y GST en la farmacocinética de etopósido y de la enzima bleomicina hidrolasa en la farmacocinética de bleomicina. Para el cumplimiento de los objetivos se realizó la genotipificación de los polimorfismos UGT1A1*28, CYP3A4*1B, CYP3A4*22 y CYP3A5*3, GSTP1 y BLMH por PCR real time y GSTT1, GSTM1 mediante PCR convencional, a partir del ADN genómico total obtenido de sangre periférica de pacientes con cáncer testicular con terapia PEB y paralelamente se realizó la recopilación de reacciones adversas a los medicamentos de la quimioterapia. De un total de 132 pacientes reclutados diagnosticados con cáncer testicular con una edad promedio de 27,99 ± 8,24 años, 17 pacientes correspondían a histología seminoma y 114 no seminoma; 35 de ellos se sometió a 2 ciclos de quimioterapia, 55 pacientes a 3 ciclos, 41 pacientes a 4 ciclos y solo un paciente se sometió a 5 ciclos de quimioterapia. Las reacciones adversas más frecuentes reportados en los 132 pacientes, fueron náuseas y vómitos, ambas registrándose en un 75% (99 pacientes) grado 1-2 y 6,06% (8 pacientes) y 8,33% (11 pacientes) respectivamente en grado 3-4. Entre los eventos hematológicos graves (grado 3-4), el más frecuente en los pacientes fue la neutropenia, 36,36% (48 pacientes), 12,88% (17 pacientes) presentó leucopenia, neutropenia febril 12,12% (16 pacientes), anemia 2,27% (3 pacientes) y el menos frecuente fue trombocitopenia 1,52% (2 pacientes). En el análisis de regresión logística univariada se encontró una asociación estadísticamente significativa entre bleomicina hidrolasa como modelo recesivo y las reacciones adversas neutropenia e hipotensión; entre genotipo C/T CYP3A4*22 e infecciones; bleomicina hidrolasa como modelo dominante con reacción adversa dolor; GSTT1 null e hipertensión; CYP3A4*1B como modelo dominante y cansancio o fatiga; genotipo 7/7 UGT1A1*28 con edema; por último GSTT1 null con odinofagia. En el análisis multivariado se logró generar un modelo para explicar neutropenia incluyendo variables tales como bleomicina hidrolasa y dosis de bleomicina. Trombocitopenia se asoció estadísticamente con dosis de cisplatino y GSTP1 modelo de herencia dominante generando un efecto protector con el evento, sin embargo, cuando se presentó como modelo de herencia recesivo, GSTP1 se asoció con riesgo para presentar flebitis. En el caso de alopecia, se presentó un modelo con variables explicativas, tales como GSTM1 null y dosis de etopósido. Mucositis se logra explicar por las variables, UGT1A1*28 genotipo 6/7, GSTM1 null, genotipo G/G GSTP1 y estatura del paciente. Cansancio o fatiga logra ser predicho por las variables CYP3A4*1B como modelo de herencia dominante, numero de ciclos y dosis de etopósido. Finalmente hipotensión se logró asociar con bleomicina hidrolasa modelo de herencia recesivo, genotipo 6/7 UGT1A1*28 y GSTT1 null. Respecto del estudio farmacocinético, para bleomicina, en el caso de log ABC0-t, se encontró diferencia significativa entre el valor del paciente genotipo A/A y la media del grupo genotipo A/G (P=0,0012), siendo mayor en este último grupo, lo mismo ocurre para log ABC0-inf (P=0,0196) y para Cmáx (P=0,0105). Resultados esperados, ya que al ser portador de un alelo G, la enzima bleomicina hidrolasa tendría menor actividad, por ende, hay mayor disposición del fármaco. Sin embargo, al hacer este mismo análisis comparando el grupo genotipo A/G con el valor puntual del paciente G/G, sólo se encontró diferencias significativas en log ABC0-t y log Cmáx, siendo este último un valor mayor en el grupo A/G al comparar con G/G, resultados contradictorios ya que se espera que al ser portador de genotipo G/G, debiese haber mayor disposición del fármaco en el organismo. Respecto a los parámetros farmacocinéticos de etopósido no se encontraron diferencias significativas entre los grupos. En conclusión, las variantes genéticas estudiadas influencian la respuesta toxicológica en pacientes con cáncer testicular sometidos a quimioterapia PEB