Diseño, síntesis, docking y evaluación de la actividad antimicrobiana de una serie de N-alquil-pirimidoisoquinolinquinonas

Abstract

La resistencia a los antimicrobianos plantea un desafío global crítico. La OMS y otras instituciones internacionales llaman insistentemente al desarrollo de nuevos fármacos antimicrobianos, advirtiendo que, si no abordamos este problema hoy podría dejarnos sin opciones efectivas para tratar enfermedades infecciosas a corto plazo. En 2019, se registraron 13.7 millones de muertes por síndromes infecciosos, y se proyecta que la resistencia cause 10 millones anuales para 2050. Los diseños estructurales de antibióticos se enfocan en blancos clásicos, como la pared de peptidoglicano, las subunidades ribosomales para inhibir la síntesis proteica y el ADN bacteriano. No obstante, estos blancos convencionales enfrentan el problema de que las bacterias han desarrollado mecanismos de resistencia, lo que resulta en que los diseños tradicionales sean fácilmente susceptibles a los mecanismos de resistencia de estas bacterias. En consecuencia, el desarrollo de compuestos con estructuras similares o pertenecientes a la misma familia también enfrentará dicha problemática. En este contexto, esta investigación se centra en el desarrollo de potenciales agentes antibacterianos pertenecientes a una nueva familia de antimicrobianos. Estos agentes están estructurados con una pirimidoisoquinolinquinona diseñada a partir de la ubiquinona, la cual desempeña un papel esencial en la cadena transportadora de electrones bacteriana (CTeB), siendo fundamental para la generación de energía y, por ende, crucial para el sustento de la vida bacteriana. Se llevaron a cabo la síntesis y evaluación de la concentración inhibitoria mínima (CIM) de siete compuestos quinónicos frente a bacterias prototipo. Los resultados revelaron que cinco de siete compuestos sintetizados exhibieron actividad antibacteriana en cepas Gram Positivas, con CIM que variaron entre 2 μg/mL y 64 μg/mL, mientras que no se observó actividad en cepas Gram negativas. Además, se compararon los compuestos nitrogenados frente a compuestos azufrados y se destacó que los derivados alquílicos nitrogenados demostraron una mejor actividad en comparación con los tioalquílicos, y se notó que los compuestos activos presentan un rango de lipofilia. La ubiquinona se une al sitio de unión del complejo Succinato Deshidrogenasa (SDH) bacteriano, teniendo un rol importante la prevención de la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Residuos específicos, como Tyr D83 y Trp B164, que interactúan directamente con la ubiquinona y cumplen funciones importantes en la CTeB. La conservación evolutiva de ciertos aminoácidos para la funcionalidad del SDH representa potenciales blancos terapéuticos. Se utilizó un modelo de docking molecular con restricciones específicas para simular las interacciones y orientaciones moleculares relacionadas a la ubiquinona, con el fin de predecir la interacción de los compuestos estudiados. Sin embargo, se reconoce la variabilidad en resultados de la CIM debido a factores como la morfología bacteriana y las barreras estructurales, así como las diferencias intrínsecas entre especies bacterianas.

Antimicrobial resistance poses a critical global challenge. The World Health Organization (WHO) and other international institutions urgently call for the development of new antimicrobial drugs, warning that failure to address this issue today could leave us without effective options to treat infectious diseases in the short term. In 2019, 13.7 million deaths were recorded due to infectious syndromes, and it is projected that resistance will cause 10 million deaths annually by 2050. The structural designs of antibiotics focus on classic targets, such as the peptidoglycan wall, ribosomal subunits to inhibit protein synthesis, and bacterial DNA. However, these conventional targets encounter the issue of bacterial resistance mechanisms, rendering traditional designs highly susceptible to these bacteria's resistance mechanisms. Consequently, the development of compounds with similar or related structures within the same family will also face this challenge. In this context, this research focuses on the development of potential antibacterial agents belonging to a new family of antimicrobials. These agents are structured with a pyrimidoisoquinolinquinone designed from ubiquinone, which plays an essential role in the bacterial electron transport chain, being vital for energy generation and therefore crucial for bacterial life sustenance. The synthesis and evaluation of the minimum inhibitory concentration (MIC) of seven quinonic compounds against prototype bacteria were conducted. The results revealed that five out of seven synthesized compounds exhibited antibacterial activity against Gram-positive strains, with MIC ranging between 2 μg/mL and 64 μg/mL, while no activity was observed against Gram-negative strains. Additionally, a comparison between nitrogenated and sulfurated compounds was carried out, highlighting that nitrogenated alkyl derivatives showed better activity compared to thioalkyl derivatives and it was noted that the active compounds exhibited a range of lipophilicity. Ubiquinone binds to the binding site of the bacterial Succinate Dehydrogenase (SDH) complex, playing a significant role in preventing the formation of Reactive Oxygen Species (ROS). Specific residues, such as Tyr D83 and Trp B164, interact directly with ubiquinone and perform crucial functions in the bacterial electron transport chain. The evolutionary conservation of certain amino acids for the functionality of SDH represents potential therapeutic targets. A molecular docking model with specific constraints was utilized to simulate the interactions and molecular orientations related to ubiquinone, aiming to predict the interaction of the studied compounds. However, the variability in MIC results is acknowledged due to factors such as bacterial morphology, structural barriers, and intrinsic differences between bacterial species.