Propuesta de un algoritmo farmacogenético para optimizar la dosificación inicial de acenocumarol e indicadores de calidad de la terapia anticoagulante en pacientes con fibrilación auricular

Abstract

Los antagonistas de la vitamina K (AVK) como acenocumarol, son indicados en pacientes con enfermedad cardiovascular para prevenir nuevos eventos tromboembólicos. A pesar de su alta eficiencia, tienen grandes limitaciones como un estrecho margen terapéutico y una alta inter-variabilidad en la dosis respuesta. Para ajustar la dosis de acenocumarol, los médicos utilizan el examen de tiempo de protrombina (expresado como INR) con objeto de establecer empíricamente la dosis en cada visita. Lo anterior, expone a los pacientes a riesgos potencialmente mortales debido al largo tiempo -de incluso más de un año- que algunos permanecen bajo el período de ajuste. Tomando en consideración variables clínicas y farmacogenéticas, nuestro grupo desarrolló un algoritmo que propone optimizar la dosificación inicial de este medicamento en población chilena. Sin embargo, se desconoce el impacto que tiene sobre la calidad de la terapia anticoagulante. Para determinar dicho impacto, se condujo un estudio clínico de baja intervención, que incluyó pacientes atendidos en el área anticoagulante del Hospital San Juan de Dios (Santiago, Chile). Estos fueron aleatorizados en dos grupos: los que siguen la dosis sugerida por el algoritmo (grupo farmacogenética) y los que son dosificados únicamente con el método clínico tradicional (grupo control). Se realizaron análisis de genotipos mediante PCR en tiempo real para CYP2C9*2 (rs1799853), CYP2C9*3 (rs1057910) y VKORC1 (rs9923231) y se registraron las variables clínicas necesarias para el cálculo de la dosis ajustada por el algoritmo. Tres parámetros de calidad de la terapia: Tiempo en Rango Terapéutico (TTR), Frecuencia en Rango (FIR) y Tiempo para alcanzar el Rango Terapéutico (TtTR) fueron comparados tras monitoreo a los 4 y 6 meses. Estos indicadores también fueron evaluados retrospectivamente para cada grupo. De un total de 109 pacientes reclutados, 33 pertenecieron al grupo farmacogenética y 76 al grupo control. Todos los pacientes mejoraron su calidad de la terapia desde su ingreso al estudio. Pacientes dosificados inicialmente con el algoritmo tuvieron mejorías en su TTR a los 6 meses de seguimiento (58,8% versus 49,0%, p-value = 0,0368). A su vez, alcanzaron el rango terapéutico en menor tiempo (TtTR 2 INRs = 55 días versus 105 días, p-value = 0,0424 y TtTR 3 INRs = 126 días versus 188 días, p-value = 0,0407). No se observaron diferencias significativas en la FIR. De este modo, estos resultados indican que el uso del algoritmo mejora la calidad de la terapia anticoagulante con acenocumarol en población chilena, pero debe ser evaluado en una cohorte superior de pacientes para su implementación en servicios de salud del país.

Vitamin K antagonists (VKA) such as acenocoumarol, are indicated in patients with cardiovascular disease to prevent new thromboembolic events . Despite their high efficiency, they have limitations, such as a narrow therapeutic range and high inter variability in dose response. To calibrate the dose of acenocoumarol, physicians use the prothrombin time ( expressed as INR) empirically to establish the dose at each visit. The former expose patients to potentially mortal risks due to the longtime of even more than a year that some of them remain under the adjustment period. Taking together clinical and pharmacogenetic variables, our group developed an algorithm aimed to optimize the initial dosing of this drug in the Chilean population. Nevertheless, its impact on the quality of the anticoagulant therapy remains unknown. To determine this impact, a low interventional clinical study was conducted, including patients treated in the anticoagulation area of San Juan de Dios Hospital (Santiago, Chile). They were randomized in two groups: those who follow the dosage suggested by the algorithm and those who were dosed only with the traditional clinical method (control group). Genotype analyses were performed using real time PCR for CYP2C9*2 (rs1799853), CYP2C9*3 ( rs1057910), VKORC1 ( rs9923231), and clinical variables necessary for calculating the algorithm adjusted dose were recorded. Three therapy quality parameters: Time in Therapeutic Range (TTR), Frequency in Range (FIR) and Time to Therapeutic Range (TtTR) were compared after monitoring at 4 and 6 months. These indicators were also retrospectively evaluated for each group. Out of a total of 109 recruited patients, 33 belonged to the pharmacogenetic group and 76 to the control group. All patients improved their therapy since they were enrolled in the study. Patients initially dosed with the algorithm showed improvements in their TTR at 6 months of follow up (58,8% versus 49,0%, p value = 0.0368). They also reached the therapeutic range in less time (TtTR 2 INRs = 55 days versus 105 days, p value = 0.0424, and TtTR 3 INRs = 126 days versus 188 days, p value = 0.0407). No significant differences were observed in FIR. Thus, the se results indicate that the use of the algorithm enhances the quality of anticoagulant therapy with acenocoumarol in Chilean population, however this must be evaluated in larger patient cohort s for implementation in the country’s healthcare services.