Factor de crecimiento y diferenciación-11 previene disfunción mitocondrial en la hipertrofia cardiaca

Abstract

Antecedentes: El factor de crecimiento y diferenciación-11 (GDF11) es un nuevo actor con efectos controversiales en el desarrollo de la hipertrofia cardiaca tanto in vivo como in vitro. Aunque evidencia reciente ha corroborado que GDF11 previene el desarrollo de hipertrofia cardiaca, su mecanismo de acción farmacológico aún no está claro. En nuestros estudios previos se observó que la catecolamina norepinefrina (NE), un agente pro-hipertrofico endógeno, aumenta los niveles del Ca2+ citoplasmático, lo que se acompaña con pérdida física y funcional de la comunicación entre retículo sarcoplásmico (RS) y mitocondria, con la subsecuente reducción en la captura mitocondrial de Ca2+ y del metabolismo mitocondrial. Objetivo: A fin de dilucidar el mecanismo farmacológico anti-hipertrófico del GDF11, nuestro objetivo consistió en investigar si GDF11 previene la pérdida de la comunicación RS-mitocondria desencadenada por NE. Resultados: Los datos muestran que GDF11 previno: a) La hipertrofia inducida por NE en cultivos primarios de cardiomiocito de rata. b) Las alteraciones del metabolismo energético inducidas por NE. c) La disminución de la captura de Ca2+ por la mitocondria. d) La pérdida de los sitios de contacto RS-mitocondria inducida por NE. e) El aumento de Ca2+ citoplasmático inducida por NE. Conclusión: La prevención de la pérdida estructural y funcional RS-mitocondria por GDF11 es crítica para una óptima transferencia del Ca2+ desde RS a la mitocondria y el metabolismo energético en el cardiomiocito e impedir el aumento del Ca2+ citoplasmático que conduce a la activación de vías de señalización pro-hipertróficas en el cardiomiocito.

Background: Growth differentiation factor 11 (GDF11) is a novel factor with controversial effects on cardiac hypertrophy both in vivo and in vitro. Although recent evidence has corroborated that GDF11 prevents the development of cardiac hypertrophy, its molecular mechanism remains unclear. In our previous work, we showed that norepinephrine (NE), a physiological pro-hypertrophic agent, increases cytoplasmic Ca2+ levels accompanied by a loss of physical and functional communication between sarcoplasmic reticulum (SR) and mitochondria, with a subsequent reduction in the mitochondrial Ca2+ uptake and mitochondrial metabolism. Aim: In order to study the anti-hypertrophic mechanism of GDF11, our aim was to investigate whether GDF11 prevents the loss of SR-mitochondria communication triggered by NE. Results: Our data show that: a) GDF11 prevents hypertrophy in cultured NRVMs treated with NE b) GDF11 increases oxidative mitochondrial metabolism c) GDF11 prevents the reduction of mitochondrial Ca2+ uptake. d) GDF11 attenuates the NE-induced loss of contact sites between both organelles. E) GDF11 prevents the deregulation of cytoplasmic Ca2+. Conclusion: The GDF11-dependent maintenance of physical and functional communication between SR and mitochondria is critical to allow Ca2+ transfer between both organelles and energy metabolism in the cardiomyocyte and to avoid the activation of Ca2+-dependent pro-hypertrophic signaling pathways.