Exosomas de células madre menstruales como agente de reprogramación de macrófagos asociados a tumores

Abstract

Originalmente, se creía que la polarización de macrófagos era un proceso definitivo e irreversible, pero técnicas modernas de célula única han permitido dilucidar que el mecanismo es radicalmente diferente. Actualmente, se ha demostrado que los macrófagos poseen la plasticidad suficiente para integrar múltiples vías de señalización, las cuales pueden cambiar dependiendo de los estímulos. De esta forma, en los últimos años, la reprogramación o re-educación desde el fenotipo pro-tumoral e inmunosupresor de los macrófagos asociados a tumores (TAMs) hacía un perfil anti-tumoral y pro-inflamatorio se encuentra en un ascendente progreso y desarrollo como una potencial estrategia terapéutica oncológica. Por otro lado, se ha demostrado que las células madre mesenquimales aisladas del fluido menstrual (MenSC) secretan exosomas con propiedades anti-tumorales, pese a que en otros tipos de células mesenquimales se observa un efecto contrario. Teniendo en cuenta que los macrófagos en general presentan una internalización incrementada de estas vesículas extracelulares gracias a su capacidad fagocitaria, es posible que las propiedades anti-tumorales de estos exosomas se deban en parte a una re-educación de los TAMs. Además, se ha descrito que la activación de diferentes receptores TLR en células madre mesenquimales aisladas de otros tejidos genera una inmunomodulación, donde en particular la activación de TLR4 genera una polarización o licenciamiento hacía un fenotipo predominanteme pro-inflamatorio e inmunoestimulador. Considerando que los exosomas reflejan generalmente las propiedades de sus células parentales, es posible que la activación de TLR4 en las MenSC incremente la respuesta anti-tumoral de los exosomas que secretan. En esta memoria se discutirá a través de los datos publicados en la literatura primero si la re-educación de los TAMs genera efectivamente una respuesta anti-tumoral. Segundo, se corroborará que MenSC expresen los receptores TLR y que puedan ser licenciadas hacía un perfil pro-inflamatorio. Tercero, se buscará dilucidar si el efecto anti-tumoral de los exosomas secretadas por estas células madre menstruales se debe en parte a una re-educación de los TAMs, identificando las proteínas y miRNAs que los componen y analizando su efecto en la polarización de TAMs. Por último, se evaluará el efecto que el licenciamiento hacía el perfil pro-inflamatorio podría generar en la composición molecular de los exosomas secretados por las MenSC y si esto modificará la respuesta al ser internalizados por TAMs.

Macrophage polarization was originally believed to be a definitive and irreversible process, but modern single-cell techniques have made it possible to elucidate that the mechanism is radically different. Currently, it has been shown that macrophages have sufficient plasticity to integrate multiple signaling pathways, which can change depending on stimuli. Thus, in recent years, the reprogramming or re-education of tumor-associated macrophages (TAMs) from a tumor-supportive and immunosuppressive phenotype towards an anti-tumor and pro-inflammatory profile is in growing progress and development as a potential oncological therapeutic strategy. On the other hand, it has been demonstrated that mesenchymal stem cells isolated from menstrual fluid (MenSC) secrete exosomes with anti-tumoral properties, although an opposite effect is observed in other types of mesenchymal cells. Considering that macrophages, in general, present an increased internalization of these extracellular vesicles thanks to their phagocytic capacity, the anti-tumoral properties of these exosomes may be due in part to the re-education of TAMs. Furthermore, it has been described that the activation of different TLR receptors in mesenchymal stem cells isolated from other tissues generates immunomodulation, where the activation of TLR4 generates a polarization or licensing towards a predominantly pro-inflammatory and immunostimulatory phenotype. Considering that exosomes generally reflect the properties of their parent cells, the activation of TLR4 in the MenSC may increase the anti-tumor response of the exosomes that they secrete. This memory will discuss through the data published in the literature if the re-education of TAMs effectively generates an anti-tumor response. Second, it will be corroborated that MenSC expresses TLR receptors and that they can be licensed into a pro-inflammatory profile. Third, it will be sought to elucidate if the anti-tumoral effect of the exosomes secreted by these menstrual stem cells is due in part to TAM´s re-education, identifying the proteins and miRNAs that compose them and analyzing their effect on the polarization of TAMs. Finally, the effect that the licensing of the pro-inflammatory profile could generate on the molecular composition of the exosomes secreted by the MenSC will be evaluated and if this will modify the response when they are internalized by TAMs.