Efecto de variantes genéticas de TYMS, ABCC4 y ABCG2 sobre la sobrevida global de pacientes con cáncer colorrectal avanzado en tratamiento basado en 5-fluorouracilo

Abstract

El cáncer colorrectal (CCR) es un tumor maligno que afecta el intestino grueso y representa una importante carga de enfermedad a nivel mundial. Ocupa el tercer lugar en incidencia y el cuarto en mortalidad. Es especialmente relevante en Chile, donde se sitúa como el segundo cáncer más común tanto en hombres como en mujeres. El tratamiento quimioterapéutico de CCR incluye regímenes que combinan 5-fluorouracilo (5-FU) con otros agentes citotóxico. La farmacogenómica (PGx) permite adaptar la selección y dosificación de fármacos según las características genéticas individuales de los pacientes. Algunos polimorfismos genéticos han demostrado influir en la respuesta de los pacientes al tratamiento con 5-FU. La hipótesis de este estudio es: “Las variantes genéticas implicadas en la respuesta de la terapia basada en 5-fluorouracilo TYMS rs2853542, ABCC4 rs9561778 y ABCG2 rs2231142 se asocian a una mayor sobrevida y la variante TYMS rs45445694 se asocia a menor sobrevida de pacientes con cáncer colorrectal avanzado”. La metodología consistió en un estudio observacional de cohorte retrospectiva que incluyó a pacientes con CCR en etapas III y/o IV tratados con esquemas quimioterapéuticos basados en 5-FU. La respuesta al tratamiento se evaluó mediante un seguimiento retrospectivo hasta los 24 meses. Se utilizó PCR convencional y en tiempo real asociado a sondas TaqMan® para analizar la variabilidad genética, y se recopilaron los datos clínicos de los pacientes. Los análisis realizados incluyeron pruebas de equilibrio de Hardy-Weinberg y análisis de sobrevida con curvas de Kaplan-Meier y modelos de regresión de Cox. Los resultados obtenidos revelaron que las variantes genéticas estudiadas estaban en equilibrio de Hardy-Weinberg en la población chilena. Se observaron diferencias en los genotipos entre muestras tumorales y no tumorales para las variantes TYMS rs45445694 y rs2853542. Se identificó una asociación entre rs9561778 ABCC4 y una menor sobrevida global, así como la presencia de metástasis hepática en pacientes con CCR avanzado. Sin embargo, estas asociaciones no alcanzaron significancia estadística en todas las pruebas realizadas debido al tamaño limitado de la muestra. Este estudio proporciona información valiosa sobre la variabilidad genética en la población chilena y en pacientes con CCR, así como sobre las posibles asociaciones entre variantes genéticas y la respuesta al tratamiento en este grupo de pacientes.

Colorectal cancer (CRC) is a malignant tumor that affects the large intestine and represents a significant burden of disease worldwide. It ranks third in incidence and fourth in mortality. It is especially relevant in Chile, where it is the second most common cancer in both men and women. Chemotherapeutic treatment of CRC includes regimens that combine 5-fluorouracil (5-FU) with other cytotoxic agents. Pharmacogenomics (PGx) allows drug selection and dosing to be adapted according to the individual genetic characteristics of patients. Some genetic polymorphisms have been shown to influence the response of patients to treatment with 5-FU. The hypothesis of this study is: “The genetic variants involved in the response to 5-fluorouracil-based therapy TYMS rs2853542, ABCC4 rs9561778 and ABCG2 rs2231142 are associated with longer survival and the TYMS rs45445694 variant is associated with lower survival in patients with advanced colorectal cancer”. The methodology consisted of a retrospective observational cohort study that included patients with CRC in stages III and/or IV treated with 5-FU-based chemotherapeutic regimens. Response to treatment was assessed by retrospective follow-up up to 24 months. Conventional and real-time PCR associated with TaqMan® probes was used to analyze genetic variability, and clinical data of the patients were collected. The analyzes performed included Hardy-Weinberg equilibrium tests and survival analyzes with Kaplan-Meier curves and Cox regression models. The results obtained revealed that the genetic variants studied were in Hardy-Weinberg equilibrium in the Chilean population. Differences in genotypes between tumor and non-tumor samples were observed for the TYMS variants rs45445694 and rs2853542. An association was identified between rs9561778 ABCC4 and lower overall survival, as well as the presence of liver metastasis in patients with advanced CRC. However, these associations did not reach statistical significance in all tests performed due to limited sample size. This study provides valuable information on genetic variability in the Chilean population and in patients with CRC, as well as on possible associations between genetic variants and response to treatment in this group of patients.