Influencia de variantes genéticas de los genes MTHFR, ABCC2 y ABCB1, en la toxicidad del tratamiento basado en 5-Fluorouracilo, en pacientes con cáncer colorrectal etapa IV

Abstract

La enfermedad con mayor morbilidad a nivel mundial actualmente es el cáncer, superando a las enfermedades cardiacas, y siendo la segunda causa de muerte globalmente. A nivel nacional el panorama no es muy distinto, siendo la segunda causa de muerte. En este aspecto, el aumento de la incidencia y mortalidad del cáncer colorrectal (CCR) en el país es un tema de gran importancia en la actualidad. Por lo general, para poder tener un buen pronóstico del cáncer colorrectal se debe diagnosticar de manera temprana y proceder con el tratamiento de la forma oportuna, el cual suele ser, principalmente, cirugía acompañada de quimioterapia. El principal esquema de quimioterapia en nuestro país es FOLFOX, el cual consiste en 5- fluororacilo (5-FU) con leucovorina en conjunto con oxaliplatino. Al respecto, se ha observado variabilidad entre los pacientes tanto en la eficacia terapéutica como en la presentación de reacciones adversas a medicamentos (RAMs). En los últimos años se ha estudiado la asociación entre las RAMs y variantes genéticas en enzimas asociadas a la metabolización y transporte de 5-FU, tales como DPD, los transportadores ABC e incluso, enzimas asociadas a otras vías, tales como MTHFR. Por lo que, estudiar las variantes genéticas, con los patrones de metilación, en esta área podría permitir ajustar las dosis de 5- FU, permitiendo una respuesta eficaz y una disminución de RAMs, mejorando concomitantemente la calidad de vida de los pacientes. Por lo tanto, estudiar, en pacientes con cáncer colorrectal en etapa IV, la asociación entre la presencia de las variantes genéticas de MTHFR, ABCC2 y ABCB1, y la seguridad del tratamiento basado en 5-FU, en pacientes con cáncer colorrectal etapa IV es de importancia para la generación de modelos predictivos. Con dicho objetivo, se obtuvo ADN de muestras de tumor primario de pacientes CCR en etapa IV, provenientes del Instituto Nacional del Cáncer (INC). Se determinó la presencia de variantes genéticas mediante RT-PCR con sondas TaqMan®. Adicionalmente, se obtuvo datos clínicos, tales como RAMs, hábito tabáquico y/o alcohólico, entre otros. Finalmente se realizó análisis estadísticos uni y multivariados, evaluando la presencia/ausencia de las RAMs y el grado de severidad de estas con relación a la presencia de variantes genéticas y no genéticas. Se determinó aquellas asociaciones con p-value significativo en el modelo multivariado de toxicidad, en donde se obtuvo que las variantes genéticas de MTHFR (rs1801133) y ABCB1 (1045642) se asocian significativamente en el modelo estudiado, específicamente en el modelo multiplicativo, con el genotipo GA y el modelo de herencia recesivo con el genotipo GG, respectivamente, en donde ambos se establecieron como variantes protectoras, es decir que cuando estos genotipos están presentes hay un menor desarrollo de toxicidad general en la terapia de 5-FU, en estos pacientes. Por lo tanto, en este trabajo de tesis se generó un modelo predictivo que permite una aproximación al ajuste de dosis de administración del fármaco para mejorar el margen de seguridad y eficacia de la quimioterapia.

The disease with the highest morbidity worldwide is currently cancer, surpassing cardiac diseases and standing as the second leading cause of death globally. At the national level, the scenario is not much different, as cancer ranks as the second leading cause of death. In this context, the increasing incidence and mortality of colorectal cancer (CRC) in the country is a matter of great importance today. Typically, to have a good prognosis for colorectal cancer, early diagnosis, and timely treatment, usually involving surgery accompanied by chemotherapy, are crucial. The primary chemotherapy regimen in our country is FOLFOX, consisting of 5-fluorouracil (5-FU) with leucovorin and oxaliplatin. There has been observed variability among patients both in therapeutic efficacy and in the occurrence of adverse drugs reactions (ADRs). In recent years, the association between ADRs and genetic variants in enzymes associated with the metabolism and transport of 5-FU, such as DPD, ABC transporters, and even enzymes associated with other pathways, such as MTHFR, has been studied. Therefore, studying genetic variants and methylation patterns in this area could allow for the adjustment of 5-FU doses, enabling an effective response and a reduction of ADRs, concurrently improving the quality of life for patients. Thus, studying the association between the presence of genetic variants of MTHFR, ABCC2, and ABCB1 and the safety of 5-FU-based treatment in stage IV colorectal cancer patients is essential for generating predictive models. With this objective, DNA was obtained from primary tumor samples of stage IV CRC patients from the Instituto Nacional del Cáncer (INC). The presence of genetic variants was determined using RT-PCR with TaqMan® probes. Additionally, clinical data, such as ADRs, smoking, or alcohol habits, among others, were obtained. Finally, uni and multivariate statistical analyses were performed, evaluating the presence/absence and severity of ADRs about the presence of genetic and non-genetic variants. Associations with significant p-values were determined in the multivariate toxicity model, revealing that the genetic variants of MTHFR (rs1801133) and ABCB1 (1045642) are significantly associated in the studied model, specifically in the multiplicative model with the GA genotype and the recessive inheritance model with the GG genotype, respectively. Both were established as protective variants, meaning that the presence of these genotypes is associated with lower development of general toxicity in 5-FU therapy in these patients. Therefore, this thesis work generated a predictive model that allows an approach to dose adjustment of the drug to improve chemotherapy's safety and efficacy margin.