Optimización del proceso de fabricación de un medicamento para la esclerosis múltiple utilizando herramientas de calidad por diseño durante su transferencia tecnológica

Abstract

OZEM es un medicamento indicado para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recurrente que se presenta en cápsulas duras en dosis de 0,23; 0,46 y 0,92 mg. Una opción bioequivalente fue desarrollada y su proceso de manufactura validado en la planta de Synthon España (SHIS). Synthon decidió incluir este medicamento en la planta de fabricación de Chile (SCL), por ello, es necesario realizar la transferencia tecnológica del proceso. La baja dosificación de OZEM (menor al 2% de la formulación en las 3 dosis) representa un riesgo de no lograr distribuir uniformemente la sustancia activa en la mezcla final, considerando que su proceso de manufactura es una mezcla directa que posteriormente es encapsulada. Adicionalmente, la infraestructura y equipos de las plantas de fabricación de SCL y SHIS difieren considerablemente en términos de capacidades, rangos operativos y otros aspectos técnicos. El objetivo de este trabajo es la optimización de los parámetros del proceso de fabricación para lograr la homogeneidad de mezcla y contenido de OZEM, con el fin de obtener un producto farmacéutico consistentemente óptimo en sus atributos críticos de calidad. Para ello, se utilizó la metodología de calidad por diseño. Primero, se realizó un análisis de riesgo preliminar para definir los parámetros críticos de proceso de la etapa de mezclado (tiempo de mezclado) y encapsulado (fuerza de compactación y velocidad de encapsulación). Posteriormente, se diseñaron y ejecutaron estudios enfocados en definir la configuración óptima y rangos probados aceptables de los parámetros de proceso antes mencionados. Los resultados de los estudios fueron favorables, demostrando un cumplimiento de los atributos críticos de calidad (apariencia, uniformidad de mezcla, uniformidad de dosis unitaria, valoración, disolución y tiempo de desintegración) en amplios rangos de trabajo. Además, se generó un protocolo de validación para poder validar el proceso con seguridad, plasmando los aspectos críticos a ser controlados en un análisis de riesgo cuantitativo de análisis de modo y de falla. En conclusión, la estrategia desarrollada para optimizar el proceso de fabricación de OZEM fue adecuada, garantizando su uniformidad de mezcla y contenido, demostrando la robustez del proceso que será sometido a una validación con una alta probabilidad de éxito.

OZEM is a drug indicated for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis in hard capsules in doses of 0.23, 0.46, and 0.92 mg. A bioequivalent option was developed and its manufacturing process validated at Synthon Spain's plant (SHIS). Synthon decided to include this drug in the manufacturing plant in Chile (SCL). Therefore, it is necessary to carry out the technological transfer of the process. The low dosage of OZEM (less than 2% of the formulation in the 3 doses) represents a risk of not achieving uniform distribution of the active substance in the final blend, considering that its manufacturing process is a direct mix that is subsequently encapsulated. Additionally, the infrastructure and equipment of the SCL and SHIS manufacturing plants differ significantly in terms of capacity, operating range, and other technical aspects. The objective of this work is to optimize the parameters of the manufacturing process to achieve homogeneity of the mixture and OZEM content, thereby obtaining a pharmaceutical product consistently optimal in its critical quality attributes. For this purpose, the quality-by-design methodology was employed. First, a preliminary risk analysis was performed to define the critical process parameters of the blending (blending time) and encapsulation (compaction force and encapsulation speed) stages. Subsequently, studies were designed and executed to define the optimal configuration and acceptable tested ranges of the aforementioned process parameters. The results of the studies were favorable, demonstrating compliance with the critical quality attributes (appearance, mixing uniformity, uniformity of dosage units, assay, dissolution, and disintegration time) across a wide working range. Additionally, a validation protocol was developed to ensure the process is conducted safely, encompassing the critical aspects to be controlled in a quantitative risk analysis of mode and failure analysis. In conclusion, the strategy developed to optimize the OZEM manufacturing process was adequate, ensuring its blend and content uniformity, and demonstrating the robustness of the process, which will undergo validation with a high probability of success.