Validación del modelo predictivo en el software PrecisePK® para la individualización de dosis de litio en el Hospital Clínico de la Universidad de Chile

Abstract

Contexto: Las sales de litio son el tratamiento de primera línea para el trastorno afectivo bipolar. En la terapia con litio la monitorización terapéutica de fármacos, mediante la medición periódica de su concentración plasmática, es indispensable para la efectividad y seguridad del tratamiento. La dosificación de precisión informada por modelos es un abordaje moderno que podría ayudar a disminuir el tiempo para encontrar la posología adecuada para cada paciente, asistir en el control rutinario y mejorar la adherencia al tratamiento. Objetivo: Validar el desempeño del modelo predictivo que utiliza el software farmacocinético PrecisePK® en el logro del rango terapéutico de litio en pacientes del Hospital Clínico de la Universidad de Chile, independiente de su diagnóstico. Metodología: Se realizó una evaluación externa del modelo predictivo de concentración plasmática (CP) de litio en el software farmacocinético PrecisePK®. Los pacientes del Hospital Clínico de la Universidad de Chile (HCUCH) que contaron con dos CP de litio medidas durante el periodo de muestreo fueron incluidos en el estudio. La información de la edad, peso, altura, sexo, exámenes de creatinina sérica (SCr), historial de dosis recibidas de litio y una primera CP de litio fue recolectada para cada paciente por revisión prospectiva de las fichas electrónicas en TICARES®. Los datos fueron ingresados a PrecisePK® para la predicción de una segunda CP de litio. El error cometido en la predicción se obtuvo por la comparación de la CP predicha por el programa y la CP de laboratorio, ambas obtenidas en la misma fecha y hora. El sesgo en la predicción se evaluó mediante el error de predicción medio (MPE) y la mediana del error de predicción (MDPE), mientras que la exactitud se midió por el error de predicción absoluto medio (MAPE), la mediana del error absoluto medio (MDAPE) y la raíz del error cuadrático medio (RMSE). Los valores aceptables para estos parámetros se establecieron como MPE≤10%, MDPE entre -20% y 20%, MAPE<25%, MDAPE≤30% y RMSE≤20%. La CP predicha y la CP de laboratorio se clasificaron como fuera o dentro del margen terapéutico de litio y a partir de los resultados se generó una matriz de confusión para determinar la sensibilidad, especificidad, exactitud y valores predictivos. Finalmente, se caracterizó y comparó las dosis diarias recibidas en la práctica tras la primera CP de litio con las sugeridas por PrecisePK® para el mismo periodo, utilizando estadística descriptiva e inferencial. Resultados: Un total de 16 pacientes fueron incluidos en el estudio (6 con una única SCr y 10 con dos SCr). Las métricas de error obtenidas sugieren que el software PrecisePK® es capaz de predecir una segunda CP de litio con un error dentro de lo aceptable (MPE%: 0,24%, MAPE%: 19,4%, MDPE%: -3,85% y MDAPE%: 19,5%) cuando se cuenta con dos creatininas séricas (SCr), una previa a la primera CP y otra antes de la segunda. La sensibilidad, especificidad y valores predictivos son regulares y cuentan con intervalos de confianza amplios. Conclusiones: El presente estudio permite identificar que la predicción bayesiana de CP de litio del software PrecisePK® es prometedora cuando se cuenta con valores de SCr previos a cada litemia. Se requiere realizar otros estudios previos al uso en la práctica del programa para identificar con mayor certeza la exactitud cuando se cuenta con una única SCr y evaluar la sensibilidad, especificidad y valores predictivos en la clasificación binaria con menor incertidumbre.

Context: Lithium salts are the first-line treatment for bipolar affective disorder. In lithium therapy, therapeutic drug monitoring through periodic measurement of plasma concentrations is essential to ensure treatment effectiveness and safety. Model-informed precision dosing is a modern approach that may help reduce the time required to reach the appropriate dosage for each patient, assist in routine monitoring, and improve treatment adherence. Objective: To validate the performance of the predictive model used by the pharmacokinetic software PrecisePK® in achieving the therapeutic lithium range in patients from the Clinical Hospital of the University of Chile, regardless of diagnosis. Methods: An external evaluation of the lithium plasma concentration (PC) predictive model in the pharmacokinetic software PrecisePK® was conducted. Patients from the Clinical Hospital of the University of Chile (HCUCH) with two measured lithium PCs during the sampling period were included. Information on age, weight, height, sex, serum creatinine (SCr) tests, lithium dosing history, and first lithium PC was prospectively collected from electronic health records (TICARES®). These data were entered into PrecisePK® to predict a second lithium PC. Prediction error was assessed by comparing the software-predicted PC with the laboratory-measured PC, both obtained on the same date and time. Predictive bias was evaluated using mean prediction error (MPE) and median prediction error (MDPE), while accuracy was assessed using mean absolute prediction error (MAPE), median absolute prediction error (MDAPE), and root mean square error (RMSE). Acceptable thresholds were defined as MPE ≤10%, MDPE between -20% and 20%, MAPE <25%, MDAPE ≤30%, and RMSE ≤20%. Both predicted and laboratory PCs were classified as within or outside the therapeutic lithium range, and a confusion matrix was generated to determine sensitivity, specificity, accuracy, and predictive values. Finally, actual daily doses administered after the first lithium PC were described and compared with those suggested by PrecisePK® for the same period using descriptive and inferential statistics. Results: A total of 16 patients were included (6 with a single SCr and 10 with two SCr). Error metrics suggest that PrecisePK® is capable of predicting a second lithium PC within acceptable error margins (MPE%: 0.24%, MAPE%: 19.4%, MDPE%: -3.85%, and MDAPE%: 19.5%) when two SCr values are available—one prior to each PC. Sensitivity, specificity, and predictive values were moderate, with wide confidence intervals. Conclusions: This study shows that the Bayesian prediction of lithium PCs using PrecisePK® is promising when SCr values are available prior to each measurement. Further studies are needed before implementation in clinical practice, particularly to better assess accuracy with only one SCr value and to evaluate sensitivity, specificity, and predictive values in binary classification with reduced uncertainty.