Asociación entre polimorfismos genéticos involucrados en la farmacocinética y farmacodinamia de los fármacos opioides y la respuesta al dolor en pacientes con cáncer de colon

Abstract

El dolor oncológico en pacientes con cáncer colorrectal (CCR) es un problema de salud prevalente, se estima que más del 70% de los pacientes con cáncer avanzado metastásico presentan dolor. El presente estudio busca aportar datos de farmacogenética para aportar a la personalización del tratamiento con opioides, ya que la evidencia en población latinoamericana es limitada. El objetivo de este estudio fue establecer la asociación entre polimorfismos genéticos de OPRM1, OPRK1, OPRD1, CYP2D6, CYP3A4 y COMT, proteínas involucradas en la farmacocinética y farmacodinamia de los fármacos opioides, y la respuesta al medicamento opioide, en pacientes con cáncer colorrectal (CRC) etapa avanzada. Se realizó un estudio de tipo observacional en dos etapas. En la primera, se caracterizó el perfil farmacogenético y clínico de los pacientes en una cohorte transversal de pacientes con CCR en tapa avanzada (III o IV), reclutados en el Hospital Clínico de la Universidad de Chile y el Instituto Nacional del Cáncer. En una segunda etapa, se analizaron dos grupos de casos y controles, para establecer la posible asociación entre los polimorfismos genéticos y la respuesta al tratamiento con medicamentos opioides en términos de efectividad y seguridad. La genotipificación se realizó mediante real time PCR utilizando sondas TaqMan®. El análisis estadístico incluyó pruebas de asociación, modelos de herencia, regresión logística penalizada (Firth) y un análisis exploratorio con Random Forest. Se reclutó un total de 113 pacientes, la mayoría de las variantes se encontró en equilibrio de Hardy-Weinberg, exceptuando CYP3A4 rs2740574 y CYP2D6 rs1065852. En relación a la efectividad, se observó una asociación significativa para rs1065852 para el alelo T (OR 0,38; p=0,026), sugiriendo un menor riesgo de inefectividad en portadores de la variante. En cuanto a la seguridad, el 60% de los pacientes presentó al menos una reacción adversa a medicamento opioide, mayoritariamente digestiva. El sexo femenino se asoció a un mayor riesgo de RAM gastrointestinal (OR 13,1; p=0,047). Ninguno de los polimorfismos estudiados mostró asociación significativa con RAM. El análisis de Random Forest indicó que las variables clínicas de edad, sexo, metástasis tuvieron un mayor peso predictivo que las genéticas. Este estudio corresponde a la primera caracterización de variantes genéticas relevantes en la farmacología de los medicamentos opioides en pacientes de Chile con CCR avanzado. Se destaca la asociación de rs1065852 con efectividad analgésica. Los hallazgos de este estudio sugieren que el uso combinado de datos clínicos y genéticos puede contribuir a la optimización de opioides en oncología, pero se destaca la necesidad de estudios multicéntricos con mayor tamaño muestral.

Cancer-related pain in patients with colorectal cancer (CRC) is a prevalent health problem; it is estimated that more than 70% of patients with advanced metastatic disease experience pain. The present study aims to provide pharmacogenetic data to support the personalisation of opioid treatment, given the limited evidence available in Latin American populations. The objective of this study was to investigate the association between genetic polymorphisms in OPRM1, OPRK1, OPRD1, CYP2D6, CYP3A4, and COMT—proteins involved in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of opioids, and the clinical response to opioid therapy in patients with advanced-stage CRC. An observational study was conducted in two stages. First, the pharmacogenetic and clinical profiles of patients were characterised in a cross-sectional cohort of individuals with advancedstage CRC (stage III or IV), recruited from the Hospital Clínico de la Universidad de Chile and the Instituto Nacional del Cáncer. In the second stage, two case–control analyses were carried out to assess the potential association between genetic polymorphisms and the response to opioid treatment in terms of effectiveness and safety. Genotyping was performed using realtime PCR with TaqMan® probes. Statistical analyses included association tests, inheritance models, penalised logistic regression (Firth), and an exploratory analysis with Random Forest. A total of 113 patients were recruited. Most variants were in Hardy–Weinberg equilibrium, with the exception of CYP3A4 rs2740574 and CYP2D6 rs1065852. Regarding effectiveness, a significant association was observed for rs1065852 in the allelic model (OR 0.38; p=0.026), suggesting a lower risk of therapeutic ineffectiveness among carriers of the variant allele. With respect to safety, 60% of patients experienced at least one opioid-related adverse drug reaction (ADR), predominantly gastrointestinal. Female sex was associated with a higher risk of gastrointestinal ADRs (OR 13.1; p=0.047). None of the polymorphisms studied showed significant associations with ADRs. The Random Forest analysis indicated that clinical variables (age, sex, metastasis) had greater predictive weight than genetic variables. This study represents the first characterisation of clinically relevant genetic variants related to opioid pharmacology in Chilean patients with advanced CRC. The association of rs1065852 with analgesic effectiveness was particularly noteworthy. These findings suggest that integrating clinical and genetic data could contribute to the optimisation of opioid therapy in oncology, while highlighting the need for larger multicentre studies in Latin American populations.