TMBIM3/GRINA: un gen regulado por la respuesta a proteínas mal plegadas (UPR) que inhibe la apoptosis mediante la modulación de la homeostasis del calcio

Abstract

La familia de proteínas TMBIM (del inglés TransMembrane Bax-Inhibitor 1 Motive) es altamente conservada y ha sido pobremente caracterizada. Los genes de la familia TMBIM están presente en mamíferos, insectos, plantas y virus y no presentan homología aparente con los miembros de la familia BCL-2, los cuales clásicamente han sido reconocidos como los reguladores maestros de la muerte celular programada. Al igual que para los miembros de la familia BCL-2, para algunos miembros de la familia TMBIM ha sido descrito que presentan actividad antiapoptótica y la capacidad de modificar la homeostasis del Ca2+. El miembro más estudiado de la familia TMBIM es TMBIM6/BI-1. Esta proteína puede inhibir la muerte celular bajo condiciones de estrés de RE, el cual es una condición inducida por la acumulación de proteínas mal plegadas en el interior del RE. El miembro de la familia TMBIM menos estudiado es TMBIM3/GRINA y existen antecedentes de que se expresa principalmente en el sistema nervioso central. Sin embargo, se desconoce si comparte alguna de las actividades descritas para los miembros de la familia TMBIM. En esta tesis, se propuso estudiar el papel de TMBIM3/GRINA en la muerte inducida por estrés de RE. La hipótesis propuesta fue determinar si TMBIM3/GRINA puede inhibir la muerte celular inducida por estrés de RE mediante un mecanismo dependiente del control de la homeostasis del Ca2+. Los resultados obtenidos muestran que TMBIM3 inhibe la muerte celular inducida por estrés de RE y la apoptosis mediada por sobrecarga de Ca2+, sin afectar la muerte celular inducida por estímulos intrínsecos de apoptosis. La disminución de la expresión de TMBIM3 en células deficientes en TMBIM6 indujo apoptosis espontánea, lo cual podría sugerir actividades antiapoptóticas complementarias. Los niveles del ARNm de tmbim3 son altamente incrementados bajo condiciones de estrés de RE, tanto en modelos celulares, como en modelos animales. Esta regulación de los niveles del ARNm de tmbim3 son controlados por la vía de PERK/ATF4, la cual es activada bajo condiciones de estrés de RE. Además, TMBIM3 controla la homeostasis del Ca2 e interactúa físicamente con el receptor de IP3, lo cual podría explicar su actividad antiapoptótica bajo condiciones de estrés de RE. Estudios de pérdida de función en D. melanogaster revelaron que TMBIM3 y TMBIM6 tienen actividades sinérgicas respecto a la protección frente a estrés de RE. De manera similar, la deficiencia de TMBIM3 en embriones de pez zebra generó apoptosis espontánea durante el desarrollo y drásticas alteraciones en la morfología del cerebro y la viabilidad neuronal. Además, la sobreexpresión de TMBIM3 protegió a los embriones de pez zebra en condiciones experimentales de estrés de RE. Todos estos resultados permiten establecer un rol crítico de TMBIM3 en el control de la apoptosis inducida por estrés de RE, lo cual sugiere la existencia de un grupo conservado de reguladores funcionales de la muerte celular, más allá de la familia de proteínas BCL-2