La interrupción de la comunicación vía Ca2+ entre el retículo endoplasmático y la mitocondria reduce la migración e invasión celular

Abstract

La mitocondria y el retículo endoplasmático (ER) se encuentran física y funcionalmente acoplados. Los receptores de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3R) son los principales canales de Ca2+ responsables de la liberación de este ión desde el ER y de la comunicación con la mitocondria. En la mitocondria, el encargado de permitir la entrada de Ca2+ es el unitransportador de Ca2+mitocondrial (MCU), que regula el paso del ion desde el espacio intermembrana hacia la matriz mitocondrial, permitiendo el funcionamiento de varias enzimas y transportadores fundamentales para mantener la bioenergética celular. La disrupción de la comunicación ERmitocondria genera una crisis bioenergética que activa una respuesta autofágica dependiente de la kinasa activada por AMP (AMPK). En cáncer se ha asumido que la glicólisis es capaz de suministrar toda la energía que las células requieren. Sin embargo, recientemente se ha demostrado que la mitocondria juega un papel fundamental en tumorigénesis. La migración e invasión son dos propiedades de las células tumorales que son parte de la cascada invasión-metástasis, que le permitirán a las células dejar el tumor primario para colonizar otros tejidos. Estas propiedades requieren altos niveles de energía. Sin embargo, el papel del metabolismo mitocondrial en estos fenómenos se ha estudiado muy poco. De acuerdo a esto, nosotros hipotetizamos que una interrupción en la comunicación vía Ca2+ entre el ER y la mitocondria producirá una desregulación bioenergética que disminuirá la capacidad de migración e invasión de las células tumorales. Utilizando un inhibidor competitivo especifico del receptor de IP3 y el silenciamiento de este a través de siRNA interrumpimos la comunicación ER-mitocondria y encontramos una disminución de la función mitocondrial, que se correlaciona con una disminución en la migración e invasión in vitro de líneas celulares tumorales altamente metastásicas. Los resultados de este trabajo abren nuevas oportunidades terapéuticas para tratar la generación de metástasis las que hasta el día de hoy son consideradas intratables

Mitochondria and the Endoplasmatic Reticulum (ER) are physically and functionally coupled. Inositol 1,4,5-triphosphate Receptors (IP3R) are responsible for the Ca2+ release from the ER to the cytoplasm and command mitochondria-ER communication. Mitochondrial Calcium Uniporter (MCU) is responsible for allowing Ca2+ entry from the intermembrane space to the mitochondrial lumen. Ca2+ in the mitochondria activates several Kreb’s cycle’s enzymes helping to maintain cell bioenergetics. Disruptions in ER-Mitochondrial communication generate a bioenergetic crisis characterized by an AMPK-dependent autophagic response. Migration and invasion of tumor cells are high energy demanding process. Glycolysis has been assumed to being able to supply as much energy cancer cells need. However, it has been recently proven that mitochondria play a crucial role in tumorigenesis. Accordingly we hypothesize that a disrupted Ca2+ communication between the ER and mitochondria will lead to a bioenergetic crisis that will decrease migration and invasive capacity of tumor cells. Thus, we interrupted the ERmitochondrial communication by inhibiting the IP3R pharmacologically with Xestospongin B and molecularly by silencing isoforms 1 and 3 of IP3R with siRNA. We found a decrease in mitochondrial function that correlates with a decrease in vitro migration and invasion of highly metastatic tumor cell lines. The results obtained in this work open new therapeutic opportunities to treat metastasis which are currently considered untreatable