Efecto de la suplementación con ácido docosahexaenoico más hidroxitirosol sobre la activación de PPARα y Nrf2 en la reducción de hígado graso no alcohólico inducido por dieta alta en grasa en ratón

Abstract

Introducción: La enfermedad por hígado graso no alcohólico se caracteriza por una acumulación excesiva y patológica de grasa en los hepatocitos, asociándose con diversas enfermedades crónicas de origen nutricional. Uno de sus enfoques terapéuticos es una dieta rica en AGPICL n3, como el DHA. El alto consumo de AGPICL n3, altamente susceptibles a la lipoperoxidación, pudiera generar además estrés oxidativo, por lo que el consumo de antioxidantes, como el HT pudiera ser de utilidad. Tanto el DHA como el HT, han mostrado activar los factores de transcripción PPARα y Nrf2, aumentando así la β- oxidación y disminuir la lipogénesis de ácidos grasos y el estrés oxidativo, previniendo la aparición y progresión de la EHGNA. Objetivo: Evaluar el efecto de la suplementación con DHA más HT en la activación de PPARα y Nrf2 en la reducción de hígado graso no alcohólico inducido por dieta alta en grasa en ratón. Métodos: Ratones machos C57BL/6J fueron alimentados con dieta control (10% grasa) o dieta alta en grasa (60% grasa) por 12 semanas. Los animales fueron suplementados vía oral con DHA (50 mg/kg/día), HT (5 mg/kg/día), o DHA + HT. Resultados: La alimentación con DAG por 12 semanas indujo esteatosis hepática, disminución en la actividad de unión al ADN y expresión hepática de PPARα y aumento de Nrf2. La suplementación conjunta de DHA + HT genero un efecto protector sobre la EHGNA, a través: i) disminución de la esteatosis hepática; ii) menor acumulación de lípidos hepáticos; iii) activación de PPARα y -oxidación peroxisomal; iv) activación de Nrf2 y de enzimas antioxidantes; v) aumento de AGPICL n3 en el perfil de AG hepáticos; vi) aumento en niveles de RD1 hepáticos; vii) aumento de la expresión hepática y niveles séricos de FGF-21; viii) disminución en los niveles hepáticos de colesterol y expresión hepática de HMGCoA Reductasa. Conclusiones: La suplementación con DHA + HT, en esta investigación, logro prevenir la esteatosis hepáticas inducida por DAG en ratones C57BL/6J, por lo que podría considerarse una terapia nutricional para la EHGNA, además activa a los factores de trascripción PPARα y Nrf2, mostrando luces del mecanismo responsable de este efecto.

Introduction: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is characterized by an excessive and pathological accumulation of fat in hepatocytes, associated with various chronic diseases of nutritional origin. One of its therapeutic approaches is a diet rich in n3 LCPUFA, as DHA. The high consumption of n3 long chain polyunsaturated fatty acids (n3 LCPUFA), highly susceptible to lipoperoxidation, could also generate oxidative stress, therefore the consumption of antioxidants, such as HT, could be useful. Both DHA and HT have been shown to activate the transcription factors PPARα and Nrf2, thus increasing β- oxidation and decreasing fatty acid lipogenesis and oxidative stress, preventing the onset and progression of NAFLD. Objective: Evaluate the effect of supplementation with DHA plus HT in the activation of PPARα and Nrf2 in the reduction of non-alcoholic fatty liver induced by high-fat diet (HFD) in mice. Methods: Male C57BL/6J mice were fed a control diet (10% fat) or a high fat diet (60% fat) for 12 weeks. The animals were supplemented orally with DHA (50 mg/kg/day), HT (5 mg/kg/day), or DHA + HT. Results: Feeding with HFD for 12 weeks induced hepatic steatosis, decreased DNA binding activity and hepatic PPARα expression and increased Nrf2. The joint supplementation of DHA + HT generated a protective effect on NAFLD, through: i) decreased hepatic steatosis; ii) less accumulation of liver lipids; iii) activation of PPARα and peroxisomal β-oxidation; iv) activation of Nrf2 and antioxidant enzymes; v) increase in n3 LCPUFA in the hepatic lipid profile; vi) increased levels of hepatic RD1; vii) increased hepatic expression and serum levels of FGF- 21; viii) decrease in hepatic cholesterol levels and hepatic expression of HMGCoA reductase. Conclusions: Supplementation with DHA + HT, in this research, succeeded in preventing hepatic steatosis induced by HFD in C57BL/6J mice, so it could be considered as nutritional therapy for NAFLD, further more it activates the transcription factors PPARα and Nrf2, showing lights of the mechanism responsible for this effect.