Variantes polimórficas de los genes codificantes de DNMT1, DNMT3A y DNMT3B, su efecto mediador sobre la metilación global del ADN y su asociación al riesgo de fisura labiomaxilopalatina no sindrómica (FLMPNS) en una población chilena

Abstract

Existe evidencia que vincula a factores epigenéticos con el riesgo de fisuras labiomaxilopalatinas no sindrómicas (FMLPNS). La metilación del ADN, principal mecanismo epigenético que regula la expresión génica, es catalizada por las DNA metiltransferasas (DNMTs). Este estudio tiene como objetivo evaluar la asociación tanto entre variantes polimórficas (SNPs) de los genes DNMT1, DNMT3a y DNMT3b como la metilación global del ADN con el fenotipo de FLMPNS en la población chilena. Además, se propone evaluar el efecto mediador de estos polimorfismos en la asociación entre metilación del ADN y el riesgo de fisura. Material y métodos: Desde ADN de mucosa oral de 79 casos chilenos de FLMPNS y 82 controles se extrajeron los genotipos de 24 SNPs de los genes DNMT1, DNMT3A y DNMT3B de un microarreglo genómico. En esta misma muestra se determinó la metilación LINE-1 como marcador de metilación global del ADN. El análisis estadístico de asociación incluyó el modelo aditivo, dominante, recesivo y de haplotipos. Se realizó un análisis de mediación para evaluar el posible efecto mediador de los SNPs en la asociación entre metilación global y el fenotipo. Resultados: Ningún SNP por si solo se asoció a FLMPNS. Sólo se observó una asociación con el haplotipo compuesto por los SNPs rs6711622- rs12987326- rs1550117 del gen DNMT3a (p=0,030). Además, existe una asociación significativa entre porcentaje de metilación global del ADN y el fenotipo estudiado (p=0,039). Considerando al haplotipo del gen DNMT3A como variable mediadora entre la metilación global del ADN y la FLMPNS, sólo el efecto total tuvo significancia estadística (p=0,042). Conclusiones: A pesar de la ausencia de asociación entre variantes polimórficas de DNMTs con fenotipo de FLMPNS por cada marcador individual, el resultado de análisis de haplotipo tiene un mayor poder que el análisis marcador por marcador. Los niveles mayores de metilación global del ADN se interpretan como un factor protector en contra de las FLMPNS. Los resultados del análisis de mediación sugieren un efecto mediador parcial del haplotipo del gen DNMT3A sobre la relación entre metilación global y el FLMPNS en esta muestra de la población chilena.