Determinación de las variantes genéticas involucradas en el transporte y metabolismo del folato/un carbono y su asociación con las fisuras orofaciales

Abstract

Las Fisuras Orofaciales no Sindrómicas (NSOFCs) son una de las malformaciones de nacimiento más frecuentes en Chile y el mundo. A pesar que en otras poblaciones se ha demostrado que la suplementación materna con folatos protege contra las NSOFCs, el aumento en el consumo de folatos en Chile no ha logrado disminuir su prevalencia. El objetivo de este estudio fue evaluar la asociación entre variantes de genes del transporte y metabolismo del folato y las NSOFCs en la población chilena y el efecto de estas variantes sobre el desarrollo embrionario de las estructuras orofaciales del pez cebra en la aparición de un fenotipo de NSOFC. Para este propósito, se analizaron los genotipos desde un array de polimorfismos y se compararon sus frecuencias entre casos y controles. Utilizando herramientas bioinformáticas, se estimó el impacto funcional de las variantes identificadas. Los resultados indican que la variante rs1979277 del gen SHMT1 podría ejercer un efecto protector contra las NSOFCs. Para evaluar esta hipótesis, se realizó un ensayo de inhibición enzimática de shmt1 durante el desarrollo orofacial del pez cebra. La inhibición de shmt1, resultó en fenotipos anormales, incluyendo un acortamiento moderado de la placa etmoidal, comparable a las fisuras orofaciales en mamíferos, lo que implica un papel crítico de shmt1 en la condrogénesis y la morfogénesis craneofacial. Se requiere realizar ensayos de mutación dirigida en modelos animales para comprobar si los polimorfismos encontrados presentan el efecto protector evidenciado in silico.