Itraconazol e hidroxicloroquina, una nueva alternativa de terapia coadyuvante a fármacos clásicos del cáncer oral

Abstract

El cáncer oral se posiciona en la décimo sexta posición, tanto en incidencia como en mortalidad a nivel mundial. El tratamiento de esta patología incluye cirugía, radioterapia y quimioterapia. Sin embargo, los fármacos utilizados como el 5-Fluorouracilo (5-FU), ejercen importantes efectos adversos. Por otra parte, se han descrito características metabólicas particulares en las células tumorales y su capacidad de activar mecanismos de supervivencia como la autofagia, frente a situaciones de estrés. Es por esto, que nace la búsqueda de fármacos que puedan interferir en el metabolismo celular y complementar la acción de los quimioterápicos clásicos, reduciendo los efectos adversos y superando la resistencia. Recientemente, se ha descrito la actividad antitumoral de Itraconazol e Hidroxicloroquina, fármacos capaces de inhibir el metabolismo energético mitocondrial e inhibir la autofagia, respectivamente. Es por esto, que el objetivo de este trabajo fue evaluar el efecto citotóxico de estos fármacos en combinación con 5-FU en células de carcinoma oral (COCE) en condiciones de hipoxia. Metodología: Se realizaron cultivos con la línea celular de COCE CAL-27, la cual fue sometida a hipoxia (1% de O2). Posteriormente se realizaron ensayos de viabilidad celular, combinaciones entre fármacos y la evaluación de la expresión de BCN1, LC3II, y p62 mediante la técnica western blot. Resultados: Se obtuvo que, en los cultivos hipóxicos existe una mayor expresión de LC3II y una menor expresión de BCN1 y p62 en comparación con cultivos normóxicos de CAL-27. Así mismo, para los cultivos hipóxicos, se obtuvieron valores de IC50 mayores a los de normoxia. La Hidroxicloroquina no fue capaz de sensibilizar a las células bajo condiciones hipóxicas frente al efecto de 5-FU. Sin embargo, se observó un efecto sinérgico entre Itraconazol y 5-FU. Conclusión: La expresión de proteínas y el aumento de IC50 en condiciones de hipoxia permitió determinar que las células tumorales activan la autofagia como mecanismo de supervivencia y resistencia. Por lo que, la combinación de inhibidores de la autofagia y fármacos que alteren la función mitocondrial podría ser un potencial esquema farmacológico para superar la resistencia y disminuir los efectos adversos asociados a los quimioterápicos clásicos.