Sulindaco, un inhibidor de VDAC como modulador del metabolismo mitocondrial en cáncer oral

Abstract

El conjunto de neoplasias malignas de cabeza y cuello se posicionan como el sexto grupo de mayor prevalencia a nivel mundial, diagnosticándose en más de un 90% de los casos como carcinoma oral de células escamosas (COCE). Se ha descrito que estas células tumorales presentan un cambio metabólico hacia una glicólisis aeróbica otorgándoles múltiples ventajas para su expansión y resistencia a la terapia. La modalidad de tratamiento puede involucrar cirugía, radioterapia y/o quimioterapia, donde el quimioterapéutico más ampliamente utilizado, cisplatino, presenta altas tasas de efectos secundarios y distintos mecanismos de resistencia disminuyen su eficacia. Un blanco de interés para complementar el tratamiento es el canal aniónico dependiente de voltaje (VDAC), por su importancia en el metabolismo mitocondrial. Sulindaco es un fármaco en uso clínico que ha demostrado tener como blanco a VDAC e inhibirlo funcionalmente, producir efectos antineoplásicos y de sensibilización a la quimioterapia. Metodología: Se realizaron cultivos de líneas celulares de COCE resistentes (Cal 27) y no resistentes (SCC180) a cisplatino en condiciones de normoxia y en hipoxia (1% O2) con SCC180. A partir de estos se determinó la viabilidad celular por ensayo de MTT, la concentración de ATP intracelular con el kit CellTiter-Glo2.0® y la pendiente de consumo de oxígeno por oxigrafía en presencia de distintas concentraciones de sulindaco. Resultados: Sulindaco posee efecto citotóxico concentración-dependiente con un IC50 842 µM en Cal-27 y 781 µM en SCC180. Los niveles de ATP mostraron, a bajas concentraciones (1/2 IC50 o 400 µM) un aumento de la concentración de ATP respecto al control, a diferencia del IC50 (800 µM) y 2XIC50 (1600 µM) que redujeron el ATP aproximadamente a un 50% y 0%, respectivamente. En el caso del consumo de oxígeno se logró registrar una disminución significativa con la concentración más alta del fármaco (1600 µM). Conclusión: Sulindaco a altas concentraciones es capaz de inhibir el metabolismo mitocondrial en COCE al afectar la función mitocondrial.