Rol de tdp-43 en la activación de las células natural killer t invariantes

Abstract

Introducción: Las células Natural Killer Invariantes (iNKT) son un subconjunto de células T, que se activan a través del reconocimiento de antígenos de carácter lipídico mediante un receptor de células T (TCR), siendo el antígeno más conocido α-Galactosilceramida (GalCer), este es presentado a través de una molécula CD1d de una célula presentadora de antígenos (APC). Las APC pueden corresponder a células dendríticas y macrófagos, la presentación de GalCer y la consecuente activación de las iNKT provoca la secreción de diversas citoquinas, dentro de las cuales encontramos a la interleucina 2 (IL-2) y la IL-10. Las iNKT participan en enfermedades inflamatorias. En enfermedades inflamatorias neurodegenerativas, la ribonucleoproteína de unión al DNA TAR de 43kDa (TDP-43) participa en el metabolismo del RNA mensajero (mRNA). En un estudio realizado en macrófagos y células dendríticas, se demostró que TDP-43 está involucrado en la formación de un nuevo cuerpo subnuclear “Interleukin Splicing Activating Compartment” (InSAC), el cual regula el procesamiento del mRNA de IL-6 e IL-10. Se desconoce la relación de TDP-43 con otras interleucinas y/u otros tipos celulares, como las iNKT. Hipótesis: La reducción de los niveles proteicos de la ribonucleoproteína TDP 43 en células iNKT provoca una disminución en la activación de estas células, evaluada a través de la secreción de IL-2. Objetivo general: Evaluar si TDP-43 regula la activación de las células iNKT. Objetivos específicos: Evaluar si una reducción de los niveles proteicos de TDP-43 regula la activación policlonal de las células iNKT al ser estimuladas con anti-CD3 y la activación antígeno específica de las células iNKT. Metodología: Inducimos el silenciamiento de TDP-43 en hibridomas de iNKT mediante la infección lentiviral de un shRNA contra el mRNA de TDP-43 y se evaluó el efecto en la activación de las iNKT mediante la activación con anticuerpo monoclonal Anti-CD3 y mediante activación antígeno específica a través del cultivo con células dendríticas y macrófagos más αGalCer. Resultados: El shRNA contra el mRNA TDP-43 redujo en un 36 % los niveles proteicos de TPD-43, inhibiendo la activación de las iNKT, en un 90% mediada por células dendríticas, 92% por macrófagos y en un 89% mediante Anti-CD3. Discusión: Existe evidencia sobre TDP-43 y enfermedades inflamatorias neurodegenerativas; sin embargo, se desconoce su relación con otras enfermedades, como la periodontitis, donde las iNKT participan. Por tanto, entender la función de TDP-43 en las iNKT es de relevancia, pudiendo tener a futuro aplicaciones terapéuticas. Conclusiones: TDP-43 regula la activación de las iNKT.